Impact des polymorphismes génétiques de la P-glycoprotéine sur le transport des immunosuppresseurs et des inhibiteurs de tyrosine kinases
(2016)
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- (fr) Les polymorphismes génétiques d’ABCB1 (gène codant pour la P-glycoprotéine) et plus particulièrement, les polymorphismes codants ABCB1 1199G>A (Ser400Asn (Rs2229109), 1236C>T (Gly412Gly) (Rs1128503), 2677G>T (Ala893Ser) (Rs2032582)et 3435C>T (Ile1145Ile) (Rs1045642), semblent influencer la réponse clinique vis-à vis des inhibiteurs de la calcineurine utilisés en transplantation d’organe et des inhibiteurs de tyrosine kinases utilisés dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Dans ce contexte, le principal objectif de nos travaux consistait à évaluer l’impact de ces polymorphismes sur l’accumulation intracellulaire ainsi que sur la réponse pharmacologique du tacrolimus, de la ciclosporine A, de l’imatinib, du nilotinib, du dasatinib et du ponatinib dans des modèles cellulaires exprimant différents variants de la protéine ABCB1. Nos résultats ont permis de confirmer, pour la première fois in vitro, que la protéine variante Asn400 augmente l’accumulation intracellulaire du tacrolimus par rapport à la protéine sauvage alors que celle-ci semble, au contraire, inchangée lors d’une exposition à la ciclosporineA. Nous avons également constaté que cette protéine variante Asn400 diminue l’effet antiprolifératif de l’imatinib, du nilotinib et du dasatinib par rapport à la protéine sauvage (observation confirmée par une diminution de l’accumulation intracellulaire de l’imatinib et du nilotinib). En ce qui concerne les trois autres polymorphismes étudiés (1236C>T, 2677G>T et 3435C>T), la protéine codée par l’haplotype sauvage CGC est associée à une diminution de l’effet antiprolifératif par rapport aux autres haplotypes mais uniquement vis-à-vis de l’imatinib (observation confirmée par une diminution de l’accumulation intracellulaire). La relevance de ces résultats doit être ultérieurement confirmée en clinique chez des patients traités par ces inhibiteurs de la calcineurine ou par ces inhibiteurs de tyrosine kinases.
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Dessilly, G. (2016). Impact des polymorphismes génétiques de la P-glycoprotéine sur le transport des immunosuppresseurs et des inhibiteurs de tyrosine kinases. https://hdl.handle.net/2078.5/75604