Optimization of darunavir therapy through population pharmacokinetic modeling and simulations
(2021)
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- (fr) L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est typiquement traitée par une combinaison d'agents pharmacologiques ciblant différentes étapes du cycle viral. Le darunavir est un inhibiteur de protéase de seconde génération qui occupe une place de choix dans cet arsenal thérapeutique et pour lequel une importante variabilité pharmacocinétique inter-individuelle a été décrite dans la littérature. Premièrement, nous avons caractérisé la pharmacocinétique du darunavir en développant un modèle de population sur base de données collectées dans une large cohorte de patients VIH-positifs. Il a été démontré que le taux d’alpha-1 glycoprotéine acide, le sexe, et des polymorphismes dans les gènes CYP3A5 et SLCO3A1 étaient des prédicteurs significatifs de la pharmacocinétique du darunavir. Le modèle a été évalué en profondeur par le biais de techniques de validation interne et externe. Le modèle a également permis de simuler l’effet de régimes posologiques alternatifs dans des populations représentatives de la pratique clinique. Une réduction de la dose journalière standard de 800 mg à 600 ou 400 mg a été démontrée sure pour une large proportion de patients, sur base de cibles pharmacocinétiques couramment définies pour cette molécule. En revanche, la thérapie intermittente (cinq jours sur sept) ne constituait pas une option sure pour la plupart des sujets. L’existence d’un bénéfice individuel de ces stratégies alternatives pourrait être prédite par notre modèle. Par ailleurs, des stratégies de prélèvement optimales pour le darunavir ont été définies, montrant comment concevoir de futures études de manière optimale ou comment optimiser le monitoring thérapeutique pour ce médicament. Enfin, des expériences in vitro ont permis d’établir la contribution de polymorphismes dans le gène de la P-glycoprotéine à la variabilité précédemment mentionnée. Ces expériences ont montré que ni le polymorphisme c.1199G>A ni l’haplotype défini par c.1236C>T, c.2677G>T et c.3435C>T n’altèrent l’accumulation intracellulaire du darunavir.
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Citations
Stillemans, G. (2021). Optimization of darunavir therapy through population pharmacokinetic modeling and simulations. https://hdl.handle.net/2078.5/115211