Molecular profiling unravels heterogeneity within ependymomas
(2009)
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- Les épendymomes incluent un large spectre clinique et histologique de lésions dérivées des cellules épendymaires qui tapissent les parois des ventricules cérébraux et les restes du canal central de la moelle épinière. Leur pathophysiologie est encore mal définie à cause de leur hétérogénéité histologique et moléculaire. Pour cela, un pronostic basé sur la détermination des facteurs cliniques s’avère compliqué. L’objectif de cette thèse de doctorat était la caractérisation moléculaire des tumeurs épendymaires afin de mieux comprendre les événements impliqués dans leur tumorigenèse. Dans ce but, nous avons établi le profil génomique et transcriptomique d’une série d’épendymomes composée de tumeurs de différents grades OMS et issues des différents compartiments du système nerveux central. <BR> L’étude de leur profiles d’expression nous ont montré des variations propres au grade histologique et à la localisation tumorale. Basé sur ces données, nous avons décidé d’analyser séparément les tumeurs intra- et extracrâniennes ainsi que les tumeurs de grade II et III OMS et de rechercher les gènes et les mécanismes clefs. Nos résultats ont démontré que les signatures transcriptomiques des tumeurs intra- et extracrâniennes se distinguent principalement par l’expression différentielle de plusieurs voies signalétiques, décisives pour le sort des cellules souches. Ces données sont en concordance avec des études d’autres groupes qui ont démontré que les épendynomes dérivent des cellules radiales gliales ayant un phénotype et une signature moléculaire spécifiques à leur localisation. Par ailleurs, nos résultats ont montré que les épendymomes de grade III OMS sont caractérisées par une expression accrue de plusieurs membres de la voie de signalisation Wnt/β-catenin, ainsi que de nombreuses voies en aval de celle-ci (Article II). Les épendymomes de grade II OMS présentent une élévation du niveau d’expression de plusieurs gènes appartenant à la famille des dynéines (Article II), activés lors du cycle cellulaire et impliqués dans la formation du fuseau mitotique. Leur dérégulation mènerait à une augmentation des anomalies mitotiques. Nous avons pu confirmer cette hypothèse en démontrant une élévation significative du nombre des aberrations chromosomiques dans ces tumeurs (Article IV). D’autre part, les épendymomes de haut grade sont caractérisés par de multiples altérations génomiques, en particulier plusieurs délétions interstitielles délimitant une région du bras court du chromosome 9. Dans cette région, nous avons appliqué la méthode intégrative, combinant les données des profilages génomiques et transcriptomiques. Ceci nous a permis d’isoler le gène SH3GL2, caractérisé par une signature concordante à l’altération génomique sous-jacente, c’est-à-dire ayant un niveau d’expression réduit dans les épendymomes anaplasiques. Moyennant des analyses immunohistochimiques, nous avons montré que la dérégulation de l’ARNm est reprise au niveau de sa protéine Endophilin A1, impliquée dans l’endocytose du récepteur EGF activé, lui-même associé au développement des épendymomes anaplasiques. Des analyses supplémentaires ont démontrées que les protéines sont caractérisées par des profiles de marquage inversement corrélées et conclu que la baisse dans l’expression de SH3GL2 pourrait mener à une dérégulation de l’internalisation et une dégradation de EGFR et causer une activation de voie EGF (Article IV). <BR> Une autre source d’hétérogénéité au sein des épendymomes est la présence de patterns histologiques particuliers et associés à une signature moléculaire spécifique. Nos études de profilage complétées par des analyses histologiques, ont permis d’identifier deux nouveaux patterns d’ épendymomes intracrâniens : les épendymomes « Trisomy 10 » (Article I), ainsi que des « épendymomes biphasic-carabriform » (Article III). Leur considération fournit des nouvelles connaissances des événements impliqués dans l’oncogenèse des épendymomes et pourrait améliorer la qualité diagnostique ainsi que les décisions thérapeutiques. <BR> En conclusion, ces études de profilage nous ont perms de mieux interpréter l’hétérogénéité histologique et moléculaire des épendymomes. Lors de nos études, nous avons isolé de nombreuses voies signalétiques impliquées dans la progression tumorale. Ces voies sont des cibles potentielles pour le développement de traitements anti-cancéreux plus stratifiés. Finalement, au sein des épendymomes intracrâniens, nous avons pu mettre en évidence deux nouveaux patterns génético-histologiques qui améliorent considérablement la gestion des épendymomes des compartiments supratensoriel et fosse postérieure
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Citations
Palm, T. (2009). Molecular profiling unravels heterogeneity within ependymomas. https://hdl.handle.net/2078.5/112024