Signals and receptors involved in glycosomal matrix protein import in Trypanosoma brucei
(2010)
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- Tripanosoma brucei est le parasite causal de la maladie du sommeil qui sévit dans une grande partie de l’Afrique. Cette maladie est mortelle si elle n’est pas traitée, et les traitements disponibles sont très insuffisants. Il y a un besoin urgent de trouver de nouveaux médicaments spécifiques, abordables et administrables par voie orale étant donné que la population touchée vit en milieu rural, souvent dans des conditions précaires. <BR> Les peroxysomes des trypanosomatides sont particuliers car ils abritent la majeure partie de la glycolyse, et sont donc appelés glycosomes. Le parasite se développant dans la circulation sanguine de son hôte, il dépend entièrement de la glycolyse pour son approvisionnement énergétique. L’importation des enzymes glycolytiques, qui est assurée par des protéines appelées peroxines (PEX), est un processus spécifiques et essentiel pour le parasite. Interférer avec l’importation des protéines glycosomales constitue donc une cible thérapeutique intéressante. <BR> Les protéines de la matrice glycosomale possèdent un signal d’adressage peroxymale (PTS), reconnu soit pas PEX5 soit par PEX7, deux récepteurs cytosoliques. PEX5 reconnaît le PTS1, un motif présent à l’extremité C-terminale, et PEX7 une séquence située dans l’extrémité N-terminale, appelée PTS2. Après le chargement de la protéine de matrice, les récepteurs interagissent avec deux protéines situées dans la membrane glycosomale, PEX13 et PEX14. Ensuite, les récepteurs et leur cargo sont transportés à travers la membrane. Dans ce travail, nous avons principalement étudiée cette première étape de l’importation des protéines de matrice dans le glycosome, à savoir la reconnaissance du cargo par les récepteurs et l’arrimage à la membrane glycosomale. <BR> Nous avons montré que les deux récepteurs (PEX5 et PEX7) sont des peroxines essentielles pour le parasite et que lorsque l’on diminue l’expression de l’un d’entre eux, les enzymes glycolytiques se retrouvent dans le cytosol, ce qui conduit à la mort du parasite. De plus, par comparaison des données disponibles dans la littérature avec une étude double hybride, nous avons pu mettre en évidence des caractéristiques intéressantes qui sont uniques chez les trypanosomatides et peuvent donc être exploitées comme nouvelles cibles thérapeutiques. <BR> La triose phosphate isomérase (TPI) est une enzyme de la glycolyse qui ne possède ni PTS1 ni PTS2. Alors que cette enzyme est cytolique chez l’homme, elle se retrouve dans les glcyosomes chez les trypanosomatides. Nous avons pu identifier une séquence est peu conservée et n’est ni impliquée dans l’activité catalytique ni dans la dimérisation de la protéine. Ainsi, le caractère unique de ce signal d’adressage offre de nouvelles possibilités pour cibler spécifiquement la métabolisme des parasites sans affecter celui de l’hôte
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Galland, N. (2010). Signals and receptors involved in glycosomal matrix protein import in Trypanosoma brucei. https://hdl.handle.net/2078.5/111967