Chloride transporters and vacuolar H+-ATPase in nephrogenesis and congenital tubulopathies
(2006)
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- Devuyst, Olivier
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- Les transporteurs de chlorure, ClC-5 et CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), co-localisent avec la pompe à proton vacuolaire (V-ATPase) dans les cellules du tube proximal (TP). Au niveau des endosomes de ce segment du néphron, ClC-5 et la V-ATPase participent à l'endocytose médiée par récepteur des protéines ultrafiltrées. La perte fonctionnelle de ClC-5 par mutations du gène CLCN5 cause la maladie de Dent, désordre tubulaire héréditaire lié à l'X associant protéinurie de bas poids moléculaire (BPM) précoce, hypercalciurie, lithiase rénale et néphrocalcinose. De même, l'inhibition de la V-ATPase in vivo cause une dysfonction généralisée du TP, caractérisée par une protéinurie de BPM sévère. A contrario, le rôle de CFTR dans la fonction du TP, ainsi que l effet de son inactivation sur la fonction rénale des patients mucoviscidosiques, restent largement méconnus. En plus du TP, ClC-5 et la V-ATPase co-localisent dans les cellules intercalaires (CI) du néphron distal, qui participent à l homéostasie acido-basique. Le complexe V-ATPase se trouve à la surface membranaire de ces cellules, où il est composé d isoformes spécifiques de certaines sous-unités. La perte de ces sous-unités par mutations des gènes ATP6V1B1 et ATP6V0A4 entraîne l apparition d une acidose métabolique précoce durant l enfance. Ces observations cliniques nous ont incités à investiguer l ontogénie de ClC-5 et de la V-ATPase durant le développement rénal chez l homme et la souris. Nos données indiquent que leur distribution segmentaire au niveau du TP est acquise durant la néphrogenèse précoce, au moment où la filtration glomérulaire commence. A l inverse, les sous-unités spécifiques de la V-ATPase des CI, y compris la nouvelle sous-unité V0 d2, apparaissent plus tardivement, suivant l induction du facteur de transcription Foxi1. Dans un second temps, nous avons montré que la perte fonctionnelle de CFTR, dans deux modèles murins de la mucoviscidose et dans une série de patients mucoviscidosiques porteurs de la mutation DF508, entraîne un déficit modéré, mais significatif, de la réabsorption tubulaire proximale des protéines de BPM. In fine, nous avons investigué les conséquences métaboliques du désordre tubulaire sévère observé chez les souris inactivées pour le gène Clcn5, et révélé un possible rôle pour l'anhydrase carbonique de type III dans la défense du TP contre le stress oxydatif. Par ailleurs, la mise au point récente d'un prototype SPECT (single photon emission computed tomography) nous a permis d'explorer in vivo la fonction rénale de ces souris. En conclusion, notre étude des transporteurs ClC-5 et CFTR, et de la V-ATPase au cours de la maturation tubulaire et dans le rein adulte, permet une meilleure compréhension de la physiopathologie des désordres tubulaires congénitaux.
- Affiliations
Citations
Jouret, F. (2006). Chloride transporters and vacuolar H+-ATPase in nephrogenesis and congenital tubulopathies. https://hdl.handle.net/2078.5/112169