Systemic delivery of human parathyroid hormone (1-34) by inhalation / Administration systémique de l'hormone parathyroidienne humaine (1-34) par inhalation
(2003)
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- L'ostéoporose est une maladie métabolique de l'os caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration structurale du tissu osseux induisant un risque accru de fractures. Les agents antirésorptifs tels que les oestrogènes, les biphosphonates ou la calcitonine diminuent le remodelage osseux en inhibant les ostéoclastes, et préviennent ainsi une future perte osseuse. Cependant, l'architecture et la masse osseuse restent inchangées. Une thérapeutique plus efficace doit inclure la stimulation de nouvelle formation osseuse. Un effet anabolique sur l'os a été démontré après administration sous-cutanée intermittente de faibles doses d'hormone parathyroïdienne. Cette hormone stimule la formation d'os cortical et trabéculaire, et augmente la croissance et la densité osseuses. Son fragment 1-34 N-terminal (PTH) exhibe toute l'activité biologique de la molécule mère et a été lancé sur le marché américain en décembre 2002 sous forme d'injections sous-cutanées pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. Un challenge majeur pour la thérapie par PTH consiste à trouver une alternative non-invasive aux injections sous-cutanées quotidiennes. L'administration systémique de macromolécules par inhalation est très attrayante depuis quelques années car un certain nombre de peptides et de protéines sont absorbés plus efficacement par les poumons que par les voies orale, nasale ou transdermique. La voie pulmonaire a été évaluée pour la PTH chez le rat et le singe par instillation intratrachéale et par nébulisation donnant une biodisponibilité de 40% et 29%, respectivement. Cette bonne absorption systémique résulte de caractéristiques physiologiques uniques du poumon : une large surface d'absorption, une barrière étroite vers la circulation sanguine, un flux sanguin élevé, un métabolisme local relativement faible et l'évitement de l'effet de premier passage hépatique. Le but de cette thèse était d'optimiser l'administration systémique de PTH sous forme de poudres sèches. Les inhalateurs à poudre sèche présentent des avantages pour l'administration de peptides via le poumon car ils sont portatifs, faciles d'utilisation, bon-marché, ne contiennent pas de gaz, et peuvent permettre une meilleure stabilité de la formulation grâce à son état sec. Les poudres sèches ont été préparées avec des sucres et des composés endogènes au poumon tels que l'albumine et le dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) par spray-drying. Nous avons analysé la taille et la densité des particules, les propriétés d'aérosolisation des poudres in vitro, l'intégrité chimique du peptide incorporé ainsi que la stabilité des poudres. L'efficacité de l'absorption systémique du peptide sous forme de poudres sèches de différentes compositions a été évaluée in vivo chez le rat. La tolérance aiguë des poumons aux poudres a également été évaluée in vivo. Afin d'optimiser l'efficacité de la PTH inhalée, nous avons étudié in vivo chez le rat l'impact de la déposition pulmonaire des formulations liquides ou sèches ainsi que l'impact des excipients albumine et DPPC, tous deux présents dans le fluide alvéolaire. Nous avons produit par spray-drying des particules petites (4.5 ± 0.1 µm) et légères (0.039 ± 0.006 g/cm3) optimisées pour leur efficacité d'aérosolisation dans les impacteurs à cascade in vitro. La bonne reproductibilité de la préparation des poudres a été démontrée. La dose émise de poudre en utilisant un inhalateur de type Spinhaler a atteint 91%, la fraction des particules fines s'est élevée jusque 61% et le diamètre aérodynamique expérimental était compris entre 4.0 et 4.5 µm. Le fait de varier le flux d'air entre 30 et 100 L/min n'a pas eu d'impact important sur ces caractéristiques aérodynamiques. La stabilité physique d'une poudre composée de PTH/lactose/DPPC 10:30:60 (p/p) et contenue dans un récipient protégeant de l'humidité a été démontrée pendant 6 mois à des températures de 5° et 25°C. L'intégrité chimique du peptide formulé a été démontrée directe
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Citations
Codrons, V. (2003). Systemic delivery of human parathyroid hormone (1-34) by inhalation / Administration systémique de l’hormone parathyroidienne humaine (1-34) par inhalation. https://hdl.handle.net/2078.5/110768