Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI) : new findings in pathology shed light on its pathophysiology and direct the therapeutic approach
(2002)
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- Rahier, Jacques
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- Le syndrome d'hypoglycémie hyperinsulinémique néonatale persistante se caractérise par des hypoglycémies sévères et récurentes, liées à une sécrétion inappropriée d'insuline. La nésidioblastose définie comme la prolifération de cellules endocrines aux départs de canaux exocrines et considérée pendant des années comme l'anomalie histologique responsable du syndrome n'est pas spécifique de l'affection puisqu'elle s'observe aussi chez des sujets normoglycémiques. <BR>Nous avons identifié sur le plan morphologique deux formes distinctes d'hyperinsulinisme. La forme diffuse est caractérisée par la présence, dans tout le pancréas, d'îlots de Langerhans composés de cellules B à cytoplasme abondant et noyau de grande taille, évocateurs d'un état hyperfonctionnel. Dans ces ces, une résection étendue du pancréas peut-être insuffisante à guérir l'enfant. La forme focale est caractérisée par l'existence d'une petite lésion endocrine dont la résection est curative. Le pancréas adjacent montre de petits îlots de Langerhans au repos. Dans une première étude, une analyse minutieuse de la taille des noyaux et de la quantité de cytoplasme des cellules béta a été réalisée montrant la validité de ces critères pour le diagnostic différentiel. Une seconde étude a démontré leur efficacité lors de l'examen extemporané pour orienter adéquatement le geste chirurgical. Enfin, cette distinction morphologique entre les deux formes a servi de base à la description clinique de 52 nouveau-nés traités chirurgicalement pour un hyperinsulinisme néonatal. <BR> Le bien-fondé de cette distinction morphologique a ensuite été confirmé au niveau moléculaire par la mise en évidence d'anomalies génétiques spécifiques aux deux formes : une mutation sur les deux allèles du gène ABCC8 ou KCNJ11 codant pour les deux sous-unités du canal K(atp) dans les formes diffuses et, dans les formes focales, une mutation constitutionnelle d'un de ces deux gènes sur l'allèle paternel associé à une perte somatique de l'allèle maternel correspondant. Cette perte d'allèle maternel s'étend aux gènes soumis à empreinte de la région 11P15 qui sont impliqués dans la régulation de la prolifération cellulaire. Ceci explique notre découverte d'une prolifération exagérée des cellules β dans la léson de la forme focale, qui n'est pas observée dans des insulinomes. De plus, pour la forme diffuse nous avons pu démontrer clairement l'absence de prolifération anormale. Par une approche histologique classique et des mesures immunohistichimiques, les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles des formes focales et des insulinomes ont ensuite été comparées. Les formes focales sont caractérisées par une production augmentée de proinsuline et par une diminution de l'expression du peptide d'ABCC8. Les îlots adjacents à la tumeur sont au repos et leur composition est similaire à celle des îlots de nouveau-nés normoglycémiques. Les insulinomes sont hétérogènes mais dans certains cas un mécanisme moléculaire similaire à celui des formes focales est impliqué. <BR> Enfin, la revue systématique des 200 cas d'hyperinsulinisme néonatal au microscope a permis de distinger une nouvelle entité morphologique distincte des deux formes focale et diffuse classiques. Il s'agit d'une forme dite atypique car caractérisée par l'existence d'un mosaïcisme insulaire avec des îlots hyperacifs, comme dans la forme diffuse et des îlots au repos, comme dans les formes focales en dehors de la lésion. <BR> Les perspectives visent à explorer les bases moléculaires de ces formes atypiques et à corréler le génotype et le phénotype dans les formes diffuses. L'investigation de nouveaux gènes est également envisagée
- Affiliations
Citations
Sempoux, C. (2002). Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI) : new findings in pathology shed light on its pathophysiology and direct the therapeutic approach. https://hdl.handle.net/2078.5/110784