Type I interferon production in the central nervous system in the course of viral encephalitis, and modulation of cytokines production by the leader protein of Theiler's virus
(2005)
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- Michiels, Thomas
- Abstract
- Le virus de Theiler est un picornavirus responsables d’infections du système nerveux central (SNC) de la souris. Les souches neurovirulentes du virus induisent une encéphalite sévère létale. Les souches persistantes sont capables de persister et de se multiplier tout au long de la vie de la souris, et ce, malgré une forte réponse immunitaire spécifique. <BR> Une des protéines du virus de Thieler, appelée protéine leader ou L, contribue aux mécanismes viraux permettant d’échapper à la réponse immunitaire. Il avait été décrit que la protéine leader inhibe l’induction des gènes des interférons (IFNs)-α/β au niveau transcriptionnel. Les IFNs-α/β sont des cytokines extrêmement importantes, établissant la première ligne de défense de l’hôte contre les infections virales. Nous avons montré que la protéine L inhibait également la transcription d’autres gènes de cytokines et de chimiokines, tels que celui qui code pour RANTES. Une analyse par « microarray » a révélé que l’inhibition transcriptionnelle semblait toucher tous les gènes induits rapidement en réponse à l’infection virale. Nous ne savons, pas à l’heure actuelle, si ces données reflètent spécifiquement une absence d’induction de ces gènes, ou si elles reflètent un blocage plus global de la machinerie de transcription cellulaire. <BR> Parallèlement, nous avons montré que la protéine L pouvait induire une redistribution subcellulaire de protéines cellulaires probablement en induisant une perméabilisation de la membrane nucléaire. La protéine L peut notamment perturber le trafic de la protéine IRF-3, un facteur cellulaire crucial pour l’activation précoce de la transcription des gènes des INFs, mais intervenant également dans la transcription des gènes de certaines cytokines. <BR> Le lien entre l’inhibition de la production des cytokines et la perturbation du trafic nucléo-cytoplasmique par la protéine L n’a pas encore été établi. Cependant, la perturbation de ce trafic pourrait correspondre )à une stratégie développée par le virus pour échapper à la réponse immunitaire. En effet, l’expression de nombreux effecteurs immunitaires dépend de la translocation nucléaire de facteurs de transcription. In vivo, parmi les différents rôles attribués à la protéine L, il semble que l’inhibition de l’induction des IFNs soit le principal. <BR> Dans une deuxième partie de l thèse, nous avons caractérisé la réponse IFN dans le contexte spécifique du SNC. Nous avons pour cela exploité le caractère neurotrope du virus de Theiler, et celui d’un variant du virus de La Crosse, tous deux responsables d’encéphalites. En périphérie, les principales cellules productrices d’IFNs-α/β sont les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Dans le SNC, les cellules dendritiques semblent cependant être absentes du parenchyme. Par utilisation des techniques d’hybridation in situ et d’immunohistochimie, nous avons montré que les neurones, en dépit de leur statut immunoprivilégié, sont d’importants producteurs d’IFN. Ces cellules produisent de l’INF-β et différents sous-types d’IFN-α. Par ailleurs, nous avons observé que tous les types xellulaires du SNC étaient capables de répondre aux IFNs de type I en produisant la protéine antivirale Mx. <BR> Les données récoltées dans cette thèse apportent un éclairage nouveau dans la compréhension des mécanismes de défense du SNC contre les infections virales et des stratégies développés par les virus, plus particulièrement le virus de Theiler, pour moduler cette réponse immunitaire
- Affiliations
Citations
Delhaye, S. (2005). Type I interferon production in the central nervous system in the course of viral encephalitis, and modulation of cytokines production by the leader protein of Theiler’s virus. https://hdl.handle.net/2078.5/110666