Synthèse de méthylidènemalonate d'alkyle et polymérisation sous forme de nanoparticules vectrices d'agents thérapeutiques
(1990)
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- Dumont, Pierre
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- L’élaboration d’un système polymérique, susceptible de prendre en charge un principe actif, de l’introduire dans l’organisme, d’en moduler la cinétique de libération et de le guider vers un territoire cible, repose sur une approche multidisciplinaire, ainsi que l’attestent les divers aspects du présent travail. Si nos résultats ne plaident pas et ceci de façon assez surprenante en faveur de la biodégradabilité des nanoparticules « blanches » de poly(méthylidènemalonate de diéthyle) et pour autant qu’ils puissent être extrapolés à des nanoparticules chargées en principe actif et à des termes supérieurs au diéthyle, d’autres aspects de notre recherche s’avèrent prometteurs. <BR> C’est ainsi que nous avons développé une voie de synthèse originale qui assure un accès aisé aux MMDA, mais aussi aux cyanoacrylates d’alkyle. L’intérêt le plus évident de ce procédé est qu’il offre le moyen de préparer des termes à chaînes esters fonctionnalisées. On peut ainsi espérer modifier les propriétés de surface de la nanoparticule ou encore y attacher par des liaisons covalentes sensibles à une attaque enzymatique, des agents pharmacologiques d’intérêt majeur (oligonucléotides, oligopéptides…). Au crédit du travail radiochimique portons la synthèse de monomères marqués indispensables au suivi dans l’organisme de nanoparticules méthylidènemaloniques et cyanoacryliques. Le développement galénique a démontré la possibilité de préparer de façon reproductible des suspensions stables et lyophilisables de nanoparticules de taille contrôlée, en faisant appel à un processus de polymérisation anionique en milieu aqueux. La simplicité et la rapidité de ce procédé constituent un atout majeur dans la perspective d’applications à grande échelle. Le pH de polymérisation optimal, proche de la neutralité, peut constituer un avantage pour l’incorporation, lors de l’étape de polymérisation, de substances sensibles. La capacité de charge en principe actif et de relargage de celui-ci a également été étudiée. <BR> Sur base de ces acquis, nous pouvons dégager pour l’avenir deux axes majeurs de recherche. Le premier de ceux-ci concerne l’utilisation des nanoparticules par voie orale en vue l’augmenter la biodisponibilité de médicaments d’importance reconnue. Ici, une faible vitesse de dégradation peut devenir, sous réserve de données toxicologiques complémentaires, un facteur favorable. Les résultats obtenus à ce jour avec les nanoparticules cyanoacryliques sont, bien que quantitativement limités, encourageants. Un facteur limitant pourrait être la durée du transit gastrointestinal par rapport à la demi-vie de libération du principe actif de son association avec le transporteur. Il serait par ailleurs souhaitable d’explorer et d’exploiter les éventuelles propriétés de bioadhésion des poly(méthylidénemalonate) porteur de chaînes plus hydrophiles tels des chaînes hydroxypropyles, en sorte d’augmenter la durée du transit gastrointestinal et de favoriser le contact avec l’épithélium. Ma même méthodologie pourrait être appliquée aux cyanoacrylates : dans cette famille, les termes à chaînes esters hydrophiles restent à explorer sous forme de nanoparticules. <BR> Le second axe de recherche nous ramène à l’administration intraveineuse et vise à modifier le profil de dégradation du polymère. Dans la série méthylidènemalonique, la possibilité d’améliorer ce profil semble, en premier lieu devoir faire appel à des chaînes esters davantage labiles –étant admis que leur hydrolyse est le facteur limitant dans la cinétique d’élimination du polymère. De tels travaux pourraient s’inspirer des méthodes utilisées dans la conception des esters prodrogues. C’est dans cette optique qu’à déjà été entamée la synthèse de méthylidènemalonates dont une fonction ester porte une chaîne méthylènecarboxyéthyle (-CH2CO2C2H5). Dans le but de sélectionner les polymères susceptibles d’applications in vivo, il serait nécessaire de mettre au point un modèle in vitro qui permette de déterminer de façon simple et reproductible (néphélométrie..) la vitesse de désagrégation des nanoparticules. <BR> Faut-il souligner que si de tels travaux sont envisageables, ce sera grâce à l’approche chimique développée dans cette thèse. Nous disposons désormais d’une source de monomères, de structures méthylidènemalonate ou cyanoacrylate, synthétisés sur mesure en fonction des objectifs recherchés et des propriétés à conférer aux nanoparticules. Nous affranchissant ainsi des limites imposées par les sources commerciales, nous pouvons poursuivre un travail de design systématique de nanoparticules adaptées aux applications les plus diverses
- Affiliations
Citations
De Keyser, J.-L. (1990). Synthèse de méthylidènemalonate d’alkyle et polymérisation sous forme de nanoparticules vectrices d’agents thérapeutiques. https://hdl.handle.net/2078.5/111122