Vaccination of advanced melanoma patients with an Alvac virus encoding mage antigens : clinical and immunological effects
(2007)
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- Boon, Thierry
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- Les cellules cancéreuses portent à leur surface des antigènes constitués d'un peptide fixé sur une molécule HLA de classe I. Ce complexe peut être reconnu par des lymphocytes T cytolytiques (CTL) autologues. Certains de ces antigènes, comme les antigènes MAGE, ne sont pas exprimés sur les tissus normaux de l'organisme, et constituent donc des cibles privilégiées pour l'immunothérapie du cancer par lymphocytes T. Divers vaccins anti-tumoraux contenant des antigènes MAGE ont été testés dans des essais cliniques à petite échelle, principalement chez des malades atteints de mélanome. Ces vaccins ont été dans l ensemble très bien tolérés, mais un effet anti-tumoral n'a été observé que chez 10 à 20% des patients vaccinés.<BR> Nous avons testé les effets cliniques et immunologiques d'un nouveau type de vaccin sur des malades atteints de cancer avancé, principalement de mélanome métastatique. Le vaccin était composé d'un virus recombinant contenant un minigène codant pour deux peptides antigéniques, MAGE-3168-176 et MAGE-1161-169, qui sont présentés par HLA-A1 et -B35 sur certaines tumeurs et peuvent être reconnus par des CTL.<BR>Le traitement expérimental comprenait 4 vaccinations successives par le virus, suivies de trois vaccinations de rappel par les peptides MAGE-3168-176 et MAGE-1161-169. Les vaccins étaient administrés par voies intradermique et sous-cutanée, à trois semaines d'intervalle.<BR> Quarante patients atteints de cancer à un stade avancé ont reçu le traitement, dont 37 malades souffrant de mélanome. Les vaccinations ont été dans l'ensemble bien tolérées avec peu d'effets secondaires sérieux. Les sites d'injection du virus montraient de fréquentes réactions inflammatoires transitoires. Sur les 30 patients atteints de mélanome, évaluables pour la réponse tumorale, une réponse partielle et deux stabilisations tumorales ont été observées. Le reste des patients a montré une progression de la maladie. Sur les patients ayant une stabilisation ou une progression tumorale, 5 ont cependant vu régresser une ou plusieurs de leurs métastases. Une réponse CTL dirigée contre l'antigène vaccinal MAGE-3 a pu être détectée chez 3 des 4 patients qui ont montré une régression tumorale, et chez seulement 1 des 11 patients sans régression.<BR> La réponse CTL a pu être analysée en grand détail chez un malade de l'étude, qui a montré une régression de la plupart de ses métastases suite aux vaccinations. Des CTL anti-MAGE-3.A1, provenant d'un précurseur unique, ont été amplifiés après vaccination et ont pu être détectés dans le sang et les tumeurs du patient, toutefois à faible fréquence. A côté de cette faible réponse anti-vaccinale, nous avons observé la présence d'une fréquence élevée de CTL dirigés contre d'autres antigènes tumoraux exprimés par ce mélanome. Beaucoup de ces CTL étaient déjà présents avant la vaccination, mais certains sont apparus ensuite.<BR> En conclusion, des vaccinations répétées par le virus ALVAC miniMAGE-1/3 sont associées à des régressions tumorales et à une réponse CTL détectable chez une petite minorité de patients atteints de mélanome. Il y a une corrélation significative (p = 0,033) entre la survenue de régressions tumorales et celle d'une réponse CTL. L'analyse détaillée d'un patient permet de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la régression tumorale, et permet d'entrevoir les raisons pour lesquelles ces mécanismes n'opèrent pas dans la majorité des patients vaccinés.
- Affiliations
Citations
van Baren, N. (2007). Vaccination of advanced melanoma patients with an Alvac virus encoding mage antigens : clinical and immunological effects. https://hdl.handle.net/2078.5/112147