Enzymes involved in the repair of glycation by sugar phosphates
(2007)
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- Van Schaftingen, Emile
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- La glycation est la réaction spontanée qui se produit entre le fonction carbonyl d’un composé et l’amine d’une protéine, et qui à la formation de cétasamines (ou produits d’Amadori). Cette réaction a lieu avec tous les sucres, y compris le glucose, qui est le plus abondant mais aussi l moins réactif des sucres. Bien qu’étant présent à des concentrations plus faibles, les sucres phosphorylés sont aussi à prendre en considération, et ce en vertu de leur plus grand ‘pouvoir glyquant’ intrinsèque. Nous avons trouvé que le glucose-6-phosphate et le ribose-5-phosphate réagissent, respectivement, ≈5 et ≈80 fois plus vite que le glucose avec les protéines. Il est donc probable que ces deux sucres-phosphates soient des ‘agents glyquants’ significatifs in vivo.<BR> La glycation est vraisemblablement néfaste pour les protéines, et les cellules possèdent des enzymes de ‘réparation’ qui débarrassent les protéines des cétosamines accessibles. Parmi celles-ci, la fructosamine 3-kinase (FN3K) phosphoryle les fructosamines sur leur troisième carbone, ce qui les déstabilise et cause leur détachement des protéines. L’observation que des fructosamines cytosoliques s’accumulent dans les tissus de souris FN2K-/-, y compris dans ceux ù la concentration intracellulaire de glucose est extrêmement faible, nous a amenés à émettre l’hypothèse que le glucose-6-phosphate pourrait être le précurseur des fructosamines dans ces tissus. Nous avons trouvé, dans des tissus de rat, une phosphatase agissant sur les fructosamines-6-phosphates liées aux protéines. La protéine responsable de cette activité enzymatique a été purifiée à homogénéité et identifiées à MDP-1 (Magnasium-dependent Phophatase-1). Lorsque des protéines glyquées avec du glucose-6-phosphate sont incubées en présence de cette phosphatase, un substrat de la FN3K est formée, ce qui suggère que MDP-1 et la FN3K pourraient agir en concert pour débarrasser les protéines des produits de la glycation due au glucose-6-phosphate.<BR> La FN3K-RP (FN3K-related protein) est une autre enzyme de réparation des protéines. Celle-ci n’agit pas sur les fructosamines mais phosphoryle les ribulosamines, les érythrulosamines et, avec 30 fois moins d’affinité, les psicosamines. Les produits de phosphorylation sont également instables et de décomposent spontanément, ce qui a pour conséquence de provoquer le détachement du sucre de la protéine. Les ribulosamines (et peut-être aussi les érythrulosamines) sont les substrats physiologiques les plus probables de la FN2K-RP. Cependant, la faible concentration intracellulaire de ribose et d’érythrose libres suggère que ces cétosamines pourraient être formées indirectement suite à la glycation par les dérivés phosphorylés de ces deux sucres. A l’appui de cette hypothèse, nous avons montré que l’homologue de la FN3K que l’on retrouve chez les plantes est une ribulosamine/érythrulosamine 3-kinase particulièrement active et qui est probablement localisée dans les chloroplastes. Cette enzyme pourrait dès lors être impliquée dans la déglycation des produits d’Amadori dérivés du ribose-5-phosphate et/ou de l’érythrose-4-phosphate, deux intermédiaires du cycle de Calvin qui sont présents dans les chloroplastes à des concentrations relativement importantes.<BR> Comme nous avons montré que les produits de la glycation par le ribose-5-phosphate ne sont pas substrats de la FN2K-RP, une phosphate est sans doute nécessaire pour que les ribulosamines-5-phosphates soient déglyquées. Comme le fructosamine-6-phosphatase (MDP-1) s’est avérée inactive sur le ribulasomine-5-phosphates, nous avons cherché, dans des extraits d’érythrocytes humains, une phosphatase agissant sur les protéines glyquées avec du ribose-5-phosphate. Une telle enzyme a été détectée, purifiée et identifiées à LMWPTP-A (low-molecular-weight protein-tyrosime-phosphatase-A). Nous avons montré que l’activité ribulosamines-5-phosphatase de cette phosphatase était plus élevée que son activité tyrosine-phosphatase. Le fait que son action sur des ribulosamines-5-phosphates génère un substrats de la FN3K-RP indique que la LMWPTP-A pourrait agir conjointement avec la FN3K-RP pour enlever de la surface des protéines les produits de la glycation par le ribose-5-phosphate.<BR> En conclusion, notre travail a mené à l’identification de deux phosphatases distinctes, MDP-1 et LMWPTP-A, agissant respectivement sur les produits d’Amadori formés à partir de glucose-6-phosphate et de ribose-5-phosphate. Il est probable que ces deux enzymes participent, conjointement avec la FN3K et la FN3K-RP, à la déglycation, une nouvelle forme de réparation des protéines.
- Affiliations
Citations
Fortpied, J. (2007). Enzymes involved in the repair of glycation by sugar phosphates. https://hdl.handle.net/2078.5/112172