Involvement of HOX genes in susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia / lymphoblastic lymphoma : germline mutation analysis and in vitro functional studies
(2005)
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- Les leucémies aïgues lymphoblastiques (LLA) / lymphomes lymphoblastiques (LLB) sont les cancers les plus fréquents chez l'enfant. Leur origine est multifactorielle. Outre les effets de l'environnement, une susceptibilité génétique joue probablement un rôle dans la leucémogenèse. Une prévalence élevée d'anomalies congénitales s'observe chez les enfants atteints d'une hémopathie lymphoïde maligne, suggérant l'existence de voies moléculaires communes dans le développement embryonnaire et l'oncogenèse hématologique. L'hypothèse est de proposer les gènes homeobox (HOX) comme de « bons gènes candidats » dans les LLA/LLB, car ces gènes du développement sont également impliqués dans l'hématopoïèse normale et, lors de leur dérégulation somatique, dans la leucémogenèse. L'objectif de l'étude est d'identifier des mutations germinales des gènes HOX et d'élucider leur implication éventuelle dans la susceptibilité génétique aux LLA/LLB de l'enfant. Une recherche de mutations germinales a été initialement réalisée chez 20 enfants leucémiques présentant des anomalies du squelette, par séquençage direct de séries de gènes HOX sélectionnés selon les phénotypes malformatifs individuels. Ensuite, la recherche de mutations a été étendue à 66 autres enfants atteints de LLA/LLB sans malformation squelettique. Dans ce groupe de 86 patients atteints de LLA/LLB, 16 mutations germinales des gènes HOX ont été identifées : 8 mutations codantes, 1 mutation silencieuse et 7 mutations non-codantes. Parmi les 8 mutations altérant la séquence codante des gènes HOX, 6 changements nucléotidiques ont une fréquence allélique de plus de 1% dans une population contrôle et sont considérés comme des polymorphismes. Au contraire, la mutation faux-sens [HOXD4:c.242A>T (p.Glu81Val)] se retrouve exclusivement chez deux enfants atteints de LLA/LLB. Cette mutation de HOXD4 entraîne la substitution d'un résidu glutamate conservé. Des analyses in vitro montrent une réduction de l'activité transcriptionnelle de la protéine Hoxd4 mutante. La mutation [p.Glu81Val] est associée à d'autres variantes germinales du complexe HOXD, définissant ainsi un haplotype unique. La mutation faux-sens [HOXB7:c.233A>G (p.Tyr78Cys)], identifiée chez deux autres patients, est présente uniquement chez un seul des 200 contrôles sains. Cette mutation de HOXB7 cause le remplacement d'un acide aminé tyrosine conservé par un résidu cystéine. In vitro, la mutation induit une légère augmentation d'activité de la protéine HOXB7. La mutation [p.Tyr78Cys] existe toujours en combinaison avec deux autres variantes du gène HOXB7, définissant également un haplotype spécifique. Ainsi, notre travail met en évidence pour la première fois l'existence de mutations germinales des gènes HOX qui pourraient être des facteurs de susceptibilité génétique aux LLA/LLB. L'absence d'histoire familiale suggère que les gènes HOX pourraient agir comme des gènes de susceptibilité à faible pénétrance. Enfin, les deux patients porteurs de la mutation germinale du gène HOXB7 présentaient chacun des anomalies chromosomiques somatiques, à savoir une inv(7)(p14q35) chez l'un et des réarrangements de la région 11q23 chez l'autre. Nous avons investigué la possibilité que chez ces patients des événements somatiques additionnels des HOX puissent contribuer à la transformation leucémique. Dans un cas, nous avons démontré que l'inversion du chromosome 7 n'impliquait pas le locus HOXA, localisé en 7p14-p15. Dans l'autre cas, une délétion incluant le gène MLL a été mise en évidence en 11q23. La question d'une synergie entre la mutation germinale de HOXB7 et la délétion somatique du gène MLL, un régulateur positif des gènes HOX, est posée.
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van Scherpenzeel Thim, V. (2005). Involvement of HOX genes in susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia / lymphoblastic lymphoma : germline mutation analysis and in vitro functional studies. https://hdl.handle.net/2078.5/110669