Protection against lung inflammation and fibrosis in IL-9 transgenic mice
(2004)
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- Le poumon constitue une cible privilégiée de nombreux pathogènes et toxiques environmentaux. Les cytokines, sécrétées par divers types cellulaires ont été largement rapportées comme participant à l'extension et/ou la limitation de la toxicité. L'IL-9 est une cytokine multifonctionnelle produite par les lymphocytes T et active sur différents types cellulaires, y compris les cellules épithéliales pulmonaires et les cellules mononucléées. Afin d'explorer l'activité de cette cytokine sur l'inflammation pulmonaire et la fibrose, nous avons étudié la réponse pulmonaire à la bléomycine ou aux particules de silice chez les souris transgéniques qui surexpriment l'IL-9 (Tg5). Les souris Tg5 présentent une résistance marquée aux effets toxiques aigus induits par une instillation intra-trachéale unique de bléomycine. Ces souris présentent significativement moins de mortalité que leurs homologues sauvages (FVB), et les analyses histologiques et biochimiques ont révélé des altérations de l'épithelium pulmonaire de moindre amplitude. Chez les souris Tg5, la réponse pulmonaire à la bléomycine est caractérisée par une expansion des polymorphonucléaires éosinophiles et des lymphocytes B dans le poumon ainsi que par des teneurs élevées en TGF-β et PGE2 dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire. La contribution des lymphocytes B et des polymorphonucléaires éosinophiles a pu être raisonablement écartée puisque des souris déficientes en éosinophiles (KO IL-5) et B déficientes (µMT) qui surexpriment l'IL-9 restent protégées face à la letalité induite par cetoxique. Des expériences de neutralisation du TGF-β nous ont permis d'exclure l'éventuelle participation de ce médiateur dans l'effet protecteur de l'IL-9. L'administration d'indométhacine(inhibiteur des cyclooxygénases) donne lieu à une augmentation de la mortalité induite par la bléomycine chez les Tg5, ce qui nous suggère un rôle déterminant des prostaglandines dans la protection des souris Tg5 face aux effets délétères de la bléomycine. Comparativement aux souris FVB, l'instillation intra-trachéale de silice cristalline aux souris Tg5 mène à une fibrose de moindre amplitude associée à une expansion de lymphocytes B et B1 dans le poumon. Le profil de la réponse immunitaire (TH1/TH2) étudié par l'intermédiaire de l'analyse des cytokines produites (IL-4/IFN-γ ) ainsi que par le dosage des IgG1/IgG2a nous révèle une diminution de la réponse immunitaire de type 2. L'effet protecteur de l'IL-9 dans ce modèle semble dépendant des lymphocytes B. Une production accrue de PGE2 (connu comme antifibrotique) est observée dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire des souris Tg5 et dans le surnageant de culture de macrophages alvéolaires stimulés au LPS. La capacité augmentée des souris transgéniques à produire du PGE2 est aussi dépendante des lymphocytes B et est probablement cyclooxygénase indépendante. En conclusion, nos résultats démontrent que l'IL-9 module la réaction inflammatoire et fibrotique dans le poumon et que les mécanismes d'action de cette cytokine impliqueraient les prostaglandines.
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Arras, M. (2004). Protection against lung inflammation and fibrosis in IL-9 transgenic mice. https://hdl.handle.net/2078.5/110735