Nucleoside analogs in chronic lymphoid malignancies : studies of the clinical effects and mechanisms of action of cladribine and fludarabine
(2004)
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- La 2-Chloro-2’-désoxyadénosine (CdA, Cladribine) est un agent de chimiothérapie qui appartient à la famille des analogues des purines. La CdA est particulièrement active dans les néoplasies issues des tissues lymphoïdes, comme la leucémie lymphoïde chronique (LLC) de type B. La CdA est une pro-drogue qui n’est activée qu’après avoir été convertie en CdA triphosphate par des enzymes fortement exprimées dans les cellules lymphoïdes. Le CdA triphosphate, considéré comme le métabolite toxique de la CdA, inhibe la synthèse de l’ADN et de l’ARN, et active les voies de l’apoptose. Comme la réparation de l’ADN peut impliquer une néosynthèse d’ADN, il est concevable que celle-ci puisse également être inhibée par la CdA. Par conséquent, la CdA pourrait être capable d’accroître la toxicité des agents qui induisent des lésions de l’ADN susceptibles de réparation. Dans ce travail, nous avons d’abord démontré qu’il existait in vitro dans les lymphocytes LLC une forte cytotoxicité synergique entre la CdA et les agents alkylants ou les rayons UV, deux traitements qui induisent des lésions potentiellement réparables de l’ADN. Nous avons poursuivi nos efforts afin d’expliquer cette interaction. Nous avons observé que la CdA était capable d’inhiber la synthèse réparatrice de l’ADN, qu’elle survienne spontanément ou qu’elle soit provoquée par les agents alkylants ou les rayons UV. Nous avons émis l’hypothèse selon laquelle ce mécanisme est à la base de la synergie, et que l’impossibilité pour la cellule d’achever la réparation complète de l’ADN constitue un signal de mort cellulaire par apoptose. Les résultats obtenus in vitro nous ont encouragés à mettre sur pied une étude clinique de l’association de CdA avec le cyclophosphamide, un agent alkylant, pour des patients atteints de LLC ou de lymphomes indolents. Cette étude, construite comme une étude de Phase I, nous a permis de définir le dosage optimal des deux agents de chimiothérapie. Nous avons observé un taux de réponse encourageant, compte tenu du fait que la population étudiée était de mauvais pronostic. Certaines réponses se sont avérées durables, suggérant que la synergie observée in vitro s’était produite en clinique. En conclusion, nos études illustrent le bénéfice potentiel de l’association d’analogues des purines comme le CdA avec des agents de chimiothérapie qui ciblent l’ADN, comme le cyclophosphamide
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Citations
Van Den Neste, E. (2004). Nucleoside analogs in chronic lymphoid malignancies : studies of the clinical effects and mechanisms of action of cladribine and fludarabine. https://hdl.handle.net/2078.5/110721