Induction d'une tolérance aux antigènes T-indépendants de type 2 chez la souris adulte à l'aide d'anticorps monoclonaux anti-Ig
(1999)
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- Depuis quelques années, la xénotransplantation ou transplantation entre espèces phylogénétiquement distinctes suscite un regain d’intérêt au vu de la pénurie d’organes disponibles pour allogreffes. Cependant, ce type de greffes se heurte au problème du rejet hyperaigu dû aux anticorps préformés interespèces ou anticorps xénoréactifs naturels (XNA). Ces XNA sont généralement dirigés contre des épitopes xénogéniques de nature saccharidique, reconnus comme Ag TI-2 (T-indépendant de type 2), comme l’épitope α-gal exprimé chez tous les mammifères exceptés l’humain et les primates du Nouveau Monde. <BR> Différentes approches ont été tentées au sein de notre laboratoire et dans d’autres afin d’éliminer les XNA et leurs cellules productrices. Toutefois, celles-ci ne sont que partiellement efficaces. En effet, l’élimination des XNA est temporaire et liée exclusivement au traitement effectué. Dans ce travail, nous nous sommes particulièrement intéressés, non seulement à l’élimination des XNA, mais également de celle des cellules qui les produisent. Notre approche consiste à éliminer les lymphocytes B matures, identifiés grâce aux caractéristiques de leurs différences phénotypiques, et à bloquer la maturation des cellules immatures au niveau de la moelle osseuse à l’aide d’Ac monoclonaux anti-δ et anti-μ. Il serait donc possible « d’abuser » du système immunitaire en lui présentant un Ag TI-2 ou une xénogreffe au cours de son développement, l’Ag serait alors reconnu comme soi et toléré. <BR> Des injections répétées d’anticorps anti-μ chez la souris adulte ont montré, par appauvrissement des cellules IgMfort (cellules B de la zone marginale et B1), que celles-ci sont responsables de la production des IgM-TI2 et des XNA d’isotype IgM et que ce traitement stimule la production des IgG-XNA par les cellules IgDfort résistantes au traitement (cellules B conventionnelles , B2) A l’opposé du traitement avec les Ac anti-μ les injections d’anti-δ ont montré, par l’appauvrissent des celles IgDfort, que les cellules IgDfort sont responsables de la production des IgG-TI-2 et –XNA par les cellules IgMfort résistantes au traitement (cellules B de la zone marginale). Les injections séquentielles d’anticorps anti-δ et anti-μ ont montré un appauvrissement des différentes populations de lymphocytes B et une suppression des Ac IgM et IgG-TI-2 et –XNA sans effet sur la réponse TD. Ce modèle d’injections séquentielles représente donc une approche potentielle pour l’induction de tolérance aux xénogreffes discordantes. <BR> Le traitement séquentiel d’anticorps anti-δ et anti-μ a en outré permis l’identification d’une population de lymphocytes B IUgD+IgM- qui échappent à la sélection négative exercée par l’anti-µ et requièrent l’aide des cellules T pour se développer. L’absence d’expression des IgM à la surface de ces cellules est le résultat d’une régulation post-transcriptionelle. <BR> En conclusion au cours de cette thèse nous avons développé une méthode efficace d’appauvrissement des XNA et des cellules qui les produisent qui pourrait être utilisé pour inhiber le rejet hyperaigu des xénogreffes discordantes. Nous avons également identifié une nouvelle population de cellules B IgD+IgM- capable d’achpper à la sélection négative exercée par l’anti-µ sur les cellules B immatures IgM+, IgD-
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Citations
Alami Chentoufi, A. (1999). Induction d’une tolérance aux antigènes T-indépendants de type 2 chez la souris adulte à l’aide d’anticorps monoclonaux anti-Ig. https://hdl.handle.net/2078.5/111024