Vers l'évolution dirigée de nouveaux composés antibiotiques : collections de peptides cycliques et sélection "anti-darwinienne"
(2010)
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- Soumillion, Patrice
- Abstract
- (fr) Avec l'augmentation de la résistance aux antibiotiques, il existe une pression croissante visant à développer de nouveaux composés antimicrobiens pour lutter contre les maladies infectieuses. Les peptides représentent une classe intéressante d'agents thérapeutiques grâce à leur haute activité et spécificité. Cependant, une des principales problématiques à leur utilisation est leur instabilité vis-à-vis des protéases. Les peptides cycliques sont quant à eux intrinsèquement résistants au clivage protéolytique et des stratégies pour leur synthèse ont été développées. Une approche élégante utilise la technologie SICLOPPS et a permis de générer in vivo des collections de peptides cycliques qui atteignent les 108 composés différents. La taille de ces collections est plusieurs ordres de grandeur supérieure à celle obtenue par la synthèse chimique. De plus, comme les peptides sont biosynthétisés et génétiquement encodés, des stratégies de criblage ou de sélection in vivo peuvent être envisagées pour identifier rapidement des composés actifs. Dans le cadre de la thèse, la possibilité de réaliser la cyclisation polypeptidique catalysée par une intéine dans le périplasme d'E. coli a été évaluée dans le but d'étendre les applications de la technologie SICLOPPS. Des collections de peptides cycliques cytoplasmiques (thèse de J-M Léonard) et périplasmiques ont été créées et combinées à une stratégie de sélection génétique "anti-darwinienne" afin d'isoler des composés ayant une activité antibiotique provoquant la mort de leur bactérie hôte. Un système, basé sur une double recombinaison homologue et site spécifique, permettant une répression totale de l'expression des peptides cycliques a été créé et évalué pour permettre l'identification des substances les plus toxiques en évitant la mort bactérienne précoce.
- Affiliations
Citations
Deschuyteneer, G. (2010). Vers l’évolution dirigée de nouveaux composés antibiotiques : collections de peptides cycliques et sélection “anti-darwinienne”. https://hdl.handle.net/2078.5/130182