Activating mutations of the thrombopoietin receptor and of the JAK2 tyrosine kinase promote formation of normal blood cells and the development of myeloproliferative disorders
(2006)
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- Constantinescu, Stefan
- Abstract
- Les syndromes myéloprolifératifs sont des maladies hématopoïétiques caractérisées par une surexpression d’une ou plusieurs lignées myéloïdes. Les causes moléculaires de la plupart des maladies myéloprolifératives étaient jusqu’à présent inconnues. Cette thèse démontre que le mutant pseudokinase de JAK2 (JAK2V617F) est u facteur moléculaire clé dans maladies myéloprolifératives et rend les cellules dépendantes des cytokines automnes pour l’activation de STAT5, sTAT3, MAP-kinase et PI-3’kinase. Nous avons caractérisé la mutation homologue dans JAK1, Tyk2 et JAK3 et démontré que la mutation V617F homologue active constitutivement suggèrent que l’association du mutant JAK2V617F et de différents récepteurs, tels que EpoR et TpoR, pourrait induire différents syndromes myéloprolifératifs et nous suggérons que la signalisation négative par des niveaux élevés de JAK2V617F en complexe avec TpoR contribuent aux myélofibroses. Notre second projet s’intéressait aux conditions de structure/dimerisation indispensables du TpoR actif. Grâce à la fusion d’un dimer coiled-coil aux domaines transmembranaires et cytoplasmique du TpoR et en faisant varier la jonction entre le coiled-coil et le TpoR fusionné en aval, nous avons démontré que le TpoR est permissif pour la prolifération à partir de plusieurs interfaces. Des orientations dimeriques différentes du TpoR induisent différents effets biologiques in vitro et in vivo. Globalement, nos données suggèrent que le TpoR peut être activé par dimerisation via plusieurs interfaces et que la signalisation orientation dépendante pourrait définir des fonctions biologiques tells que le homing, le renouvellement ou la différentiation dans certaines lignées. De plus, nous avons identifié un motif cytoplasmique juxtamembranaire du TpoR qui est crucial pour maintenir le TpoR inactif pour la signalisation en absence de son ligand Tpo, et qui est responsable de la signalisation orientation dépendante observée.
- Affiliations
Citations
Stärk, J. (2006). Activating mutations of the thrombopoietin receptor and of the JAK2 tyrosine kinase promote formation of normal blood cells and the development of myeloproliferative disorders. https://hdl.handle.net/2078.5/112149