Fibrin-fibrinolysis balance and atherosclerosis : roles of classical cardiovascular risk factors, circulating monocytes and myeloperoxidase modified LDL
(2005)
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- L'augmentation de la perméabilité de l'endothélium (ED) est un élément clef de l'athérogenèse et la fibrine pourrait être un facteur favorisant ce mécanisme. A la surface de l'endothélium, la coagulation et la fibrinolyse sont en équilibre dynamique, ce qui induit un dépôt continu de petites quantités de fibrine. Une réduction de la fibrinolyse retarde l'élimination de la fibrine et il a été démontré qu'une interaction prolongée augmente la perméabilité de l'ED. Folsom en 2000 émettait l'idée que les facteurs de risque cardio-vasculaire (FRCV) pouvaient agir via une altération de la fibrinolyse. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons conduit une étude clinique en constituant une base de données intégrant tous les FRCV connus ainsi que les leucocytes. La fibrinolyse plasmatique fut évaluée via un appareil original développé à cet effet. Les résultats montrèrent que la fibrinolyse était graduellement altérée en fonction du nombre de FRCV et il apparut que le taux de monocytes sanguin était un nouveau facteur indépendant expliquant la variation de la fibrinolyse. Une étude des monocytes circulants montra que leur état d'activation ainsi que leur granulosité, mesurés en cytométrie en flux, étaient associés au profil lipidique et que l'ensemble était corrélé avec une altération de la fibrinolyse. Cette association est plausible, car in vitro, le TNF-a et l'IL-1 libérés par le monocyte altèrent la balance fibrinolytique de l'ED. Quel était le lien ? La myeloperoxydase (MPO) est apparue ces dernières années comme un nouveau facteur prédictif des accidents cardio-vasculaires. L'hypothèse avancée était que l'altération des monocytes dans la circulation pouvait être liée à la capture de LDL modifiés par la MPO (Mox-LDL). In vitro, nous avons montré que la présence de Mox-LDL augmente la production de TNF-a et modifie la granulosité des monocytes. Le problème était la provenance des Mox-LDL puisque la théorie consensus de l'athérosclérose propose que les LDL, après avoir été captées dans l'espace sous-endothélial, y subissent des modifications oxydatives. Grâce à une étude in vitro nous avons pu montrer que les LDL pouvaient être oxydées par la MPO à la surface des cellules endothéliales et d'autres auteurs confirment la présence de protéines modifiées par la MPO dans la circulation. Puisque la fibrinolyse à la surface des cellules est importante, nous avons testé l'effet des Mox-LDL sur capacité fibrinolytique peri-cellulaire de l'ED, et nous avons constaté une réduction de la fibrinolyse à des concentrations très faibles (10 µg/ml-50 µg/ml). Le travail réalisé a permis de proposer un modèle général physio(patho)logique intégrant une partie des grandes hypothèses de l'athérosclérose. Des études cliniques d'interventions devront permettre de tester le modèle proposé .
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Citations
Zouaoui Boudjeltia, K. (2005). Fibrin-fibrinolysis balance and atherosclerosis : roles of classical cardiovascular risk factors, circulating monocytes and myeloperoxidase modified LDL. https://hdl.handle.net/2078.5/124164