Substituted 2-thioxoimidazolidin-4-ones and imidazolidine-2,4-diones as modulators of the endocannabinoid system
(2005)
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- Lambert, Didier
- Abstract
- Au début des années quatre-vingt dix, le clonage des récepteurs cannabinoïdes, l'identification de leurs ligands endogènes, ainsi que la caractérisation des enzymes responsables de leur inactivation, constituèrent les premières preuves de la présence d'un véritable système physiologique désormais appelé « système endocannabinoïde ». Les potentialités thérapeutiques de ce système, caractérisé par une grande variété de ligands endogènes et de cibles moléculaires, sont l'objet d'un grand intérêt. Dans ce contexte, notre groupe a précédemment décrit la liaison des dérivées de type 5,5'-diphénylimidazolidine-2,4-dione substitués en position 3 au récepteur cannabinoïde CB1. De par leur action agoniste inverse, ces dérivés pourraient représenter des composés intéressants dans le traitement de l'obésité et des addictions. Dès lors, l'objectif de ce travail a été d'investiguer l'activité des dérivés de type imidazolidine-2,4-dione au niveau du récepteur cannabinoïde CB1 et de la fatty acid amide hydrolase, deux cibles majeures au sein du système endocannabinoïde. Plusieurs séries de composés - 5,5'-diphénylimidazolidine-2,4-diones substitués en position 3, 1,5-diphénylimidazolidine-2,4-diones, 1,3,5-triphénylimidazolidine-2,4-diones, et 1-benzhydryl-3-phénylurées, ainsi que les thio isostères de chaque série - ont été synthétisées en utilisant des voies de synthèse originales, dont notamment les micro-ondes, et testées sur les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 et/ou la fatty acid amide hydrolase. Les études de relations structure-activité réalisées durant ce travail ont abouti à deux types de substitution des noyaux imidazolidine-2,4-dione et 2-thioxoimidazolidin-4-one favorisant, pour l'une la liaison au récepteur cannabinoïde CB1, et l'inhibition de la fatty acid amide hydrolase pour l'autre. Ainsi, la 1,3-bis(4-bromophényl)-5-phénylimidazolidine-2,4-dione est un agoniste inverse des récepteurs cannabinoïdes CB1 ne montrant aucune inhibition de la fatty acid amide hydrolase, tandis que la 5,5'-diphényl-3-tétradécyl-imidazolidine-2,4-dione est un inhibiteur de la fatty acid amide hydrolase ne possédant aucune affinité pour les récepteurs cannabinoïdes CB1. En conclusion, ces études de relations structure-activité devraient permettre la synthèse de modulateurs, plus puissants et sélectifs, du système endocannabinoïde, basés sur le noyau imidazolidine-2,4-dione.
- Affiliations
Citations
Muccioli, G. (2005). Substituted 2-thioxoimidazolidin-4-ones and imidazolidine-2,4-diones as modulators of the endocannabinoid system. https://hdl.handle.net/2078.5/110681