An inducible mouse model of melanoma expressing a defined tumor antigen
(2005)
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- Van Den Eynde, Benoît
- Abstract
- L'immunothérapie représente une approche attractive pour le traitement du cancer, en particulier du mélanome. Les études précliniques d'immunothérapie reposent souvent sur des modèles dans lesquels des cellules cancéreuses cultivées in vitro sont inoculées à des souris syngéniques afin de produire des tumeurs. Cependant, les tumeurs ainsi obtenues ne reflètent pas la complexité des interactions qui s'établissent progressivement entre le système immunitaire et la tumeur progressant lentement au sein des tissus autologues. Afin d'obtenir un modèle plus représentatif de la maladie cancéreuse, nous avons créé une lignée de souris transgéniques qui développent des mélanomes autologues après un traitement au 4-OH-tamoxifen. Ce traitement induit l'activation de la recombinase CreER dans les mélanocytes. La recombinase provoque alors simultanément la délétion du gène Ink4a/Arf et l'expression de l'oncogène Ras, deux éléments essentiels à la transformation des mélanocytes en mélanomes. La recombinaison par CreER induit aussi l'expression de P1A, le gène qui code l'antigène murin P815A reconnu par des lymphocytes T cytolytiques. Un tiers des souris transgéniques développent des mélanomes. Deux variantes peuvent être distinguées: des mélanomes à cellules fusiformes avec beaucoup de pigments mélaniques et des mélanomes non pigmentés formés de cellules ressemblant aux cellules de Schwann. Les deux variantes sont invasives localement, et dans quelques cas des métastases sont observées dans des ganglions régionaux, mais jamais à distance. Toutes les tumeurs testées expriment les gènes Ras et P1A présents dans le transgène. L'expression de P1A est suffisante pour stimuler in vitro des lymphocytes T spécifiques de P1A. Cette lignée de souris représente un outil très utile pour caractériser les interactions entre le système immunitaire et les tumeurs telles qu'elles se développent naturellement, ainsi que pour optimiser les approches d'immunothérapie ciblant un antigène tumoral défini. <BR> La deuxième partie de cette thèse décrit la création d'une lignée de souris conditionnellement déficientes pour le gène P1A. La lignée a été croisée avec une lignée exprimant la recombinase Cre dans toutes les cellules. Les souris obtenues sont complètement déficientes pour P1A et sont phénotypiquement normales et fertiles. Cette lignée de souris devrait fournir des informations essentielles concernant les mécanismes potentiels de tolérance réduisant l'immunogénicité des antigènes tumoraux codés par des gènes exprimés uniquement dans les tumeurs et dans les cellules germinales mâles
- Affiliations
Citations
Huijbers, I. (2005). An inducible mouse model of melanoma expressing a defined tumor antigen. https://hdl.handle.net/2078.5/110688