Development of the cutaneous and subcutaneous microdialysis sampling technique for distribution studies of drug administered by different routes
(2004)
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- Etant le plus grand organe du corps, à la fois par le poids et la surface, la peau est un important compartiment corporel à prendre en considération dans l'étude de la distribution des médicaments après administration systémique. Elle constitue également une grande surface facilement accessible pour l'administration de médicaments. Dès lors, le développement et l'évaluation des médicaments administrés par voie topique et transdermique nécessite la détermination in vivo des concentrations du médicaments dans la peau. L'objectif de ce travail était de développer la technique de microdialyse cutanée et sous-cutanée pour l'étude de la pénétration des médicaments dans la peau après administration systémique ou topique. L'utilisation des techniques biophysiques non invasives en association avec une étude histologique nous ont montré que l'implantation cutanée et sous-cutanée des sondes linéaires de microdialyse ne modifiait ni le débit sanguin cutané ni la fonction barrière de la peau. Ces résultats ont confirmé que la technique de microdialyse est bien tolérée dans l'étude de la dermatopharmacocinétique des médicaments après administration topique ou systémique. Dans le cas des infections fongiques cutanées, la détermination des concentrations d'antifongiques dans la peau est bien plus pertinente que la mesure des concentrations plasmatiques dans la détermination de l'efficacité antifongique. Dans ce travail, nous avons développé avec succès un double échantillonnage par microdialyse couplé à l'HPLC microbore pour étudier la pénétration du fluconazole dans la peau. Après administration intraveineuse sous forme de bolus, le fluconazole pénètre rapidement dans le derme où les concentrations libres mesurées furent similaires à celles observées dans le plasma par microdialyse sanguine. Pour le traitement des infections fongiques superficielles et localisées, le fluconazole est disponible sous forme de gel pour application topique. Notre étude est la première dans laquelle la pénétration cutanée du fluconazole après application topique a été étudiée par microdialyse dermique. Nous avons ainsi montré que des concentrations thérapeutiques de fluconazole étaient obtenues après application dermique du Diflucan gel. La microdialyse cutanée nous a permis de caractériser avec une grande résolution temporelle la pénétration cutanée du fluconazole. Parce que seule la fraction libre des médicaments traverse la membrane de dialyse, nous avons démontré, en utilisant le flurbiprofen comme molécule modèle, que la microdialyse sous-cutanée est un outil intéressant pour l'étude de la pharmacocinétique et la détermination in vivo de la liaison des médicaments aux protéines chez le rat. Dans le cadre de l'administration transdermique des médicaments par iontophorèse, la plupart des données ont été obtenues in vitro en utilisant les cellules de diffusion. Parce que la microdialyse est particulièrement efficace pour l'échantillonnage des molécules hydrosolubles, cette technique apparaît intéressante pour étudier l'administration des médicaments par iontophorèse. Le présent travail est la première étude in vivo dans laquelle une double échantillonnage par microdialyse est utilisé pour étudier la pénétration percutanée du flurbiprofen après administration par iontophorèse. En mesurant simultanément les concentrations libres de flurbiprofen dans le derme et dans le tissu sous-cutané sous le site d'application, nous avons pu mettre en évidence un important gradient de concentrations dans le tissu. En effet, les concentrations libres de flurbiprofen dans le derme furent 10 fois plus grandes que les concentrations libres dans le tissu sous-cutané. Ceci suggère que le derme doit être considéré comme un compartiment corporel distinct où les concentrations libres de flurbiprofen ne sont pas en équilibres avec celle du tissu sous-cutané. Parmi les méthodes dermatopharmacocinétiques, la microdialyse cutanée est une technique d'échantillonnage continu permettant une complète caractérisation des profiles concentrations-temps avec une haute résolution temporelle. Ces caractéristiques sont particulièrement intéressantes pour étudier avec une chronologie détaillée la vitesse et le degré avec lesquels le médicament devient disponible au site d'action, à savoir la peau, après administration topique ou systémique.
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Citations
Mathy, F.-X. (2004). Development of the cutaneous and subcutaneous microdialysis sampling technique for distribution studies of drug administered by different routes. https://hdl.handle.net/2078.5/110728