TIE2 receptor tyrosine kinase signaling defects cause venous malformations
(2008)
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Details
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- Vikkula, Miikka
- Abstract
- Le but de cette thèse a été d'étudier la cause des malformations veineuses. Ces dernières sont caractérisées par des lésions cutanées et/ou mucosales localisées et sont généralement divisées en trois groupes: les malformations veineuses mucocutanées héréditaires (VMCM), les malformations glomuveineuses héréditaires (GVM) et les malformations veineuses sporadiques (VM). Lorsque l'étude a commencé, les causes génétiques des VMCM et des GVM étaient connues alors que celle des VM restait encore une énigme. Deux mutations activatrices, R849W et Y897S, localisées dans le gène TIE2 furent identifiées dans 4 familles avec VMCM alors que des mutations de perte de fonction dans le gène glomulin furent observées chez des individus atteints de GVM. De plus, une mutation « double-hit » fut identifiée dans une lésion GVM. Les VM représentant 95% des anomalies vasculaires, il y avait un réel intérêt d'étudier le mécanisme physipathologique des formes sporadiques. En collaboration avec plusieurs hôpitaux, nous avons collecté des échantillons de sang de 12 nouvelles familles présentant des malformations veineuses mucocutanées. Dans un premier temps, un criblage des régions codantes du gène TIE2 a été réalisé et nous a permis d'identifier six nouvelles substitutions amino acidiques, et la mutation R849W dans six autres familles (Publication I). Des études fonctionnelles réalisées sur des cellules Cos-7 ont montré une hyperphosphorylation du récepteur par toutes les mutations. Lors du criblage d'une lésion provenant d'un de ces patients, nous avons identifié un « double-hit » présent sur l'allèle normal (Publication I). Cette seconde altération est une délétion qui affecte le domaine de liaison du ligand au récepteur et résulte en une inhibition complète de la phosphorylation du récepteur in vitro. Ainsi, les malformations veineuses héréditaires semblent être causées par un premier événement génétique « prédisposant », combiné à une altération somatique plus tardive, expliquant ainsi la formation des lésions localisées. L'identification de « second-hit» dans les lésions VMCM et GVM nous a mené à l'hypothèse que ces gènes pouvaient être responsables du développement des VMs. Les patients avec VMCM présentant des caractéristiques cliniques et histologiques similaires aux patients avec VM, nous avons entrepris un criblage du gène TIE2 dans le sang et le tissu d'une grande série de VMs. Alors qu'aucune mutation germinale ne fut identifiée, sept mutations somatiques furent détectées dans 58% des lesions (Publication II). La mutation la plus fréquente (L914F - 86%) ne fut pas identifiée parmi les mutations héréditaires alors que les autres changements somatiques furent détectés dans les VMCM. Des études d'expression du niveau de phosphorylation du récepteur TIE2 ont montré un effet activateur pour toutes les mutations. De plus, la combinaison de doubles mutations (localisés sur le même allèle), observées chez certains patients, montra un niveau de phosphorylation plus élevé. En criblant l'ADNc provenant des lésions de ces mêmes patients, nous avons identifié des mutations supplémentaires. En conclusion, nous avons mis en évidence un méchanisme moléculaire permettant d'expliquer la nature localisée des lésions présente chez les formes familiales de VM. De plus, nous avons identifié la cause principale des VM et mis en évidence un role supplémentaire de la protéine TIE2 dans le dévloppement anormal du système vasculaire.
- Affiliations
Citations
Wouters, V. (2008). TIE2 receptor tyrosine kinase signaling defects cause venous malformations. https://hdl.handle.net/2078.5/112046