Comportement métabolique des hépatocytes de rat soumis à l'hypoxie : effet protecteur du fructose et inhibition de la synthèse protéique
(1993)
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- L’oxygène moléculaire n’était pas présent lorsque la vie commença sut Terre. Cependant, il y a un milliard d’années, des organismes photosynthétiques apparurent et par là même, l’oxygène (Bauer, 1990). Découvert dans l’air par le chimiste anglais Joseph Priestley en 1774, l’oxygène fut reconnu comme indispensable à a vie par le Français Antoine Lavoisier quelques années plus tard. Ce gaz est considéré comme l’élément vital par excellence (Deby, 1991). <BR> L’oxygène est utilisé pour produire l’énergie chimique sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) dans des compartiments cellulaires spécifiques. Son transport depuis l’environnement jusqu’au consommateur final, la mitochondrie, implique : <BR> a) un transport convectionnel de l’O2 dans les poumons et le sang, <BR> b) un transport par diffusion depuis l’alvéole pulmonaire jusqu’aux capillaires sanguins, et des capillaires tissulaires jusqu’aux cellules. <BR> Un manque d’oxygène, c’est-à-dire un déséquilibre entre l’apport et la demande, peu se produire à tous les niveaux de cette chaîne de transport de l’oxygène (Bauer, 1990). Au niveau du tissu, l’ischémie et l’hypoxie peuvent en être les causes. <BR> L’ischémie résulte de l’itnerruption du flux sanguins vers un organe : l’apport d‘O2 et de substrats au tissu est cmpromis et les métabolites toxiques s’y accumulent (Trump et al., 1982 ; Nayler et Elz, 1986 ; Herman et al., 1990). <BR> L’hypoxie est définie comme une condition de pression en oxygène en-dessous de la normale et qui entraîne des déviations des fonctions cellulaires par rapport à leurs valeurs normales (De Groot et Noll, 1987). Typiquement, on reconnaît trois causes générales d’hypoxie (Jones et al., 1990) : <BR> - une diminution de l’apport d’O2 suite à une ventilation déficiente (hypoxie hypoxique), <BR> - une capacité insuffisante de transport de l’oxygène par le sang (hypoxie anémique), <BR> - une fonction circulatoire amoindrie (hypoxie stagnante) <BR> l’hypoxie diffère de l’ischémie par le fait que la perfusion du tissu persiste pendant l’hypoxie : les protons et les métabolites circulent dans le tissu hypoxique tandis que les substances transportées par le sang, y compris l’oxygène, y entrent constamment. Ischémie et hypoxie, ainsi définies, représentent els deux extrêmes d’un continuum (Herman et al., 1990). L’anoxie est définie comme l’absence d’oxygène au sein d’une cellule ou d’un tissu et se rencontre rarement en situation clinique. En effet, le plus souvent, des taux variables d’hypoxie sont obtenus suite à l’établissement d’une circulation collatérale ou à une interruption intermittente du flux sanguins (Kehrer et al., 1990) <BR> Des modèles expérimentaux permettent de réaliser une hypoxie « hypoxique », en éliminant l’oxygène d’un système ou une hypoxie ‘chimique », réalisée par exemple à l’aide de cyanure, ce qui produit des changements biochimiques similaires à ceux observés pour l’hypoxie « hypoxique » (Kehrer el al., 1990). Néanmoins, certaines différences ont été décrites, notamment en ce qui concerne la cinétique des lésions (Aw et Jone,s 1989 ; Brecht et al., 1992). <BR> De façon générale, pur différents tissus, le pression en oxygène (pO2) intracellulaire normale avoisine 20 – 30 mm Hg (Jones, 1985). Pour le foie, elle varie entre 1 et 60 mm Hg avec une moyenne de 25 mm Hg (de Groot et Noll, 1987 ; de Groot et Littauer, 1989 ; Jungermann et Katz, 1989). Une seule valeur ne peut adéquatement exprimer la concentration en oxygène. Il existe en effet dans tout tissu une distribution de concentration en oxygène ; particulièrement dans le foie où, lors du passage du sang, de gradients de concentrations en oxygène ainsi qu’en substrats et produits s’établissent suite au métabolisme hépatique. <BR> La tension en O2 dans le sang périportal proximal (constitué d’un mélange de sang artériel et portal, 30/70) est de 65 mm Hg, soit environ le double de celle du sang périveineux distal (sang hépatoveineux) qui est de 35 mm Hg (Jungermann et Katz, 1989). <BR> L’importance de la libération de l’oxygène est encore soulignée par l’association intime des hépatocytes avec les vaisseaux sanguins. Chaque hépatocyte est adjacent à au moins deux sinusoïdes et aucun point de l’hépatocyte n’est distant de plus de 10 µm environ d’une surface sinusoïdale. Un tel « design » de la microcirculation permet de minimiser la distance de diffusion de l’oxygène d’une sinusoïde à la cellule (Lemasters et al., 1983). <BR> Lors d’une lésion ischémique ou hypoxique, deux phases peuvent être distinguées (Trump et al., 1982 ; Farber et al., 1981 a) : <BR> 1) une phase réversible qui précède la mort cellulaire ou le point de « non-retour » au cours de laquelle la cellules peut retrouver son état normal si on réoxygène le milieu, <BR> 2) une phase irréversible, après le point de « non-retour », lorsque l’hypoxie est encore prolongée et au cours de laquelle la cellule va mourir. <BR> La mort cellulaire par nécrose survient en quelques minutes ou quelques heures, selon le type de tissu, la température, la disponibilité en substrats et notamment la présence ou l’absence de substrats glycolytiques (Trump et al ;, 1982). Le cerveau ne supporte pas une interruption d’apport en oxygène de plus de trois minutes. Le cœur y est également très sensible (Richalet, 1988). Par contre, le foie et le rein tolèrent environ 1 à 2 h d’ischémie à 37°C (Trump et al., 1982). <BR> Enfin soulignons que l’environnement hypoxique est le seul environnement particulier pour lequel l’Homme développe un riche éventail de mécanismes d’adaptation. Peut-être est-ce lié au fait que tout être humain, au cours de sa vie, a été confronté au moins une fois à une situation hypotoxique : l’état fœtal, état comparable à celui d’une altitude comprise entre 7000 et 8000 mètres, avec des pressions en oxygène dans le sang de 20 à 30 mm Hg (Richalet, 1988). <BR> Ischémie et perte d’intégrité membranaire sont des événements fréquents dans beaucoup de maladies humaines. En clinique, l’ischémie se produit lors de tout phénomène d’infarcissement (infarctus du myocarde, embolie, thrombose cérébrale …), dans la détresse respiratoire du nouveau-né. Les applications les plus souvent rencontrées au niveau du foie sont les interventions chirurgicales comme la résection des tumeurs, l’hépatite fulminante, des traumatismes divers, ou encore des perturbations circulatoires systémiques. En effet, le foie est très sensible aux effets du choc. Il faut savoir que dans le choc, l’hypertension est souvent accompagnée d’une insuffisance pulmonaire, d’une hypoxie et d’une acidose (Pass et al., 1982. Les greffes constituent une autre application. Dans ce cas, l’ischémie impose des limites temporelles à la survie de l’organe, en particulier dans le cas des greffes hépatiques. Actuellement, on conserve les foies dans la solution UW (University of Wisconsin). Cette solution permet de conserver le foie plus longtemps (de 15 à 24 h maximum) que les anciennes solutions telles que la solution Eurocollins qui ne permet la conservation de l’organe que pendant 8 à 10 h (Lambotte, 1982 et 1993).<BR> L’ischémie ou l’hypoxie, domaine lié à l’essence même de la vie, a passionné les chercheurs depuis de nombreuses années et connaît actuellement un regain d’intérêt suite à la découverte de la lésion dite de reperfusion ou de réoxygénation, c’est-à-dire lorsqu’on réintroduit l’oxygène. <BR> Devant l’étendue de la production scientifique, notre propos concernera essentiellement le foie. Comme l’hypoxie touche des structures fondamentales de la cellule, un rappel de certains processus cellulaires importants précédera la description des perturbations métaboliques induites par le manque d’oxygène
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Citations
Lefebvre, V. (1993). Comportement métabolique des hépatocytes de rat soumis à l’hypoxie : effet protecteur du fructose et inhibition de la synthèse protéique. https://hdl.handle.net/2078.5/111265