Characterization of the plasminogen activators responses in experimental models of lung injury caused by particulate pollutants : evaluation of this parameter as a marker of lung fibrosis
(1998)
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- Lison, Dominique
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- Introduction : En médecine professionnelle et environnementale, l’exposition) des polluants inorganiques (silice, asbeste, poussières de charbon, …) reste une cause majeure de troubles fonctionnels respiratoires, de morbidité et mortalité pulmonaire. Le développement et l’application de marqueurs biologiques sensibles, spécifiques et si possible prédictifs des atteintes pulmonaires (e.g. la fibrose) occupent dès lors une place centrale dans ces disciplines de la médecine préventive. <BR> Objectifs : Régis principalement par les cellules inflammatoires du tractus respiratoire, la dégradation du parenchyme pulmonaire induite par l’exposition chronique aux poussières minérales et le processus de réparation tissulaire qui y fait suite apparaissent jouer un rôle déterminant dans le développement de lésions fibrotiques irréversibles. Parmi les différents acteurs de la réponse inflammatoire et/ou fibrotique du tissu pulmonaire (oxydant, cytokines, protéases …), les activateurs du plasminogène (PA) et leurs inhibiteurs (PAIs) sont directement impliqués dans les processus de fibrinolyse, de dégradation de la matrice extracellulaire et de migration cellulaire. Centrée sur une approche mécanistique, cette étude a pour objectif premier de caractériser la réponse PA/PAI lors de différents types de lésions pulmonaires, de préciser le rôle de ces médiateurs dans la fibrogenèse, d’identifier de nouveaux biomarqueurs potentiels de la fibrose pulmonaire. <BR> Résultats et conclusions : Chez la souris, nous observons une augmentation dose-dépendante de l’activité PA au sein du liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) lors de la réponse inflammatoire aiguë induite par l’instillation intrachéale de particules fibrosantes (Silice, SiO2) ou non (Oxyde de Manganèse, MnO2 et Oxyde de Titane, TiO2), alors que la particule inerte (Carbure de tungstène, WC) reste sans effet. Cette activité PA identifiée comme étant de l’urokinase (uPA) retourne aux valeurs contrôles endéans 30 jours excepté pour le modèle fibrotique (SiO2), présentant encore des taux d’activité PA significativement élevés 120 jours après l’exposition. L’augmentation persistante de l’activité uPA dans le modèle fibrotique (tant soluble qu’associé aux cellules inflammatoires du BAL) résulte d’une sur-expression concomitante d’uPA et de ses inhibiteurs PAI-1 et PAI-2. L’implication des macrophages alvéolaires en tant que producteurs d’urokinase a pu être démontrée et la contribution des neutrophiles a pu être écartée. La participation des pneumocytes en tant que producteurs d’uPA et PAIs est suggérée. Un mois après l’exposition aux particules d esilice, nous observons une accélération du processus fibrotique chez des souris déficientes en uPA alors que la réponse inflammatoire aiguë est comparable chez les animaux déficients et les animaux sauvages. L’ensemble de nos résultats suggère dont une contribution de l’urokinase en tant que facteur limitant le développement de la silicose et permet de penser à une possible valeur de l’urokinase en tant que biomarqueur du risque fibrotique associé à l’exposition aux polluants inorganiques. En accord avec nos résultats expérimentaux, nous avons observé une réduction significative de l’activité PA au sein du liquide de lavage bronchoalvéolaire de patients atteints de sarcoïdose, silicose et fibrose idiopathiques. Les corrélations positives observées entre les paramètres pulmonaires fonctionnels (CPT % et DLco%) et l’activité PA suggèrent une relation avec la sévérité de l’atteinte parenchymateuse, renforçant l’intérêt éventuel de ce candidat biomarqueur pour le suivi de populations exposées à des risques toxiques respiratoires
- Affiliations
Citations
Lardot, C. (1998). Characterization of the plasminogen activators responses in experimental models of lung injury caused by particulate pollutants : evaluation of this parameter as a marker of lung fibrosis. https://hdl.handle.net/2078.5/111377