Localisation du récepteur aux benzodiazépines dans le cerveau humain normal et pathologique
(1985)
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- Il est intéressant de noter que dans le cortex temporal, les récepteurs aux benzodiazépines ne sont pas localisés dans les couches corticales les plus riches en GABA et en GAD qui sont les couches superficielles (Perry et coll., 1984). Toutefois, les dosages de GABA et de la GAD doivent être interprétés avec prudence. La GAD qui est très sensible à la dégradation protéique et aux conditions pré-mortem, présente une localisation cytoplasmique ; elle est localisée dans les corps cellulaires mais aussi dans els terminaisons nerveuses (Laduron et coll., 1983) auxquelles sont essentiellement associés les récepteurs aux benzodiazépines. Le GABA pour sa part présente un turn-over rapide qui a été mis en rapport avec l’activité fonctionnelle neuronale mais il existe aussi un taux important de GABA stocké dans la glie, dont le rôle serait métabolique et dont le turn-over serait lus lent (Ishiwaka et coll., 1983). Le GABA n’est certainement pas un marqueur des neurones Gabaergiques ou de leurs terminaisons. <BR> Les récepteurs cholinergiques muscarines sont abondants dans les couches III et IV tandis que la ChAT se trouverait surtout dans les couches II et V (Amaducci et coll., 1982 ; Perry et coll., 1984). Il n’y a jusqu’à présent pas d’explication à ce paradoxe. La sérotonine semble concentrée dans les couches superficielles tandis que les récepteurs sértoninergique S2 se trouvent dans les couches corticales médianes. La sérotonine n’est pas concentrée que dans les neurones, la glie et les plaquettes sanguines en contiennent une quantité assez importante ce qui pourrait expliquer le taux élevé dans la substance blanche. D’autre part, il a été suggéré que la sérotonine libérée au niveau des couches corticales superficielles diffuserait un peu vers la profondeur du cortex pour y atteindre leurs sites d’action et y exercer certaines effets (Beaudet et Descarries, 1976 ; Lamour et coll., 1983). Un tel processus de diffusion du neurotransmetteur a été proposé pour expliquer l’absence de corrélation entre la distribution des enképhalines et de leurs récepteurs dans le striatum (Hamel et Beaudet, 1984) et celle de l’histamine et de leur récepteurs H1 dans les couches du cortex cérébral chez le cobaye et chez le rat (Palacios et coll., 1979). <BR> L’étude de la localisation subcellulaire des récepteurs dans le cortex cérébral humain nous a fourni des résultats très différents de ceux que nous avons obtenus dans le cerveau du rat ou du chien. C’est surtout par la méthode de fractionnement en gradient continu de saccharose que nous avons mis en évidence une localisation essentiellement synaptosomiale des récepteurs aux benzodiazépines, muscariniques et sérotoninergiques chez l’homme. C’est l’utilisation conjointe des méthodes de fractionnement différentiel et de centrigfugation isopycnique en gradient continu de saccharose qui nous permet de suggérer qu’il existerait chez l’homme des particules synaptosomiales légères qui s’équilibrent à la densité des synaptosomes lors d’une centrifugation isopycnique mais qui, par leur moindre poids, sédimenteraient à la même vitesse que les éléments microsomiaux. L’utilisation de ces techniques représente un complément intéressant pour la caractérisation des neurorécepteurs dans le tissu cérébral pathologique. Nous avons rapporté dans ce travail les premiers résultats de cette approche dans la maladie de Parkinson et la démence d’Alzheimer. Seule la technique de fractionnement différentiel a été utilisée car nous avions préalablement vérifié qu’elle était adaptée au tissu cérébral congelé. Cette technique a montré qu’il n’y avait pas de différence de localisation des récepteurs dans les deux pathologies citées ci-dessus par rapport aux contrôles. Ces résultats préliminaires doivent être confirmés par l’étude d’autres cas mais c’est vraisemblablement la méthode de fractionnement en gradient de saccharose qui devrait ultérieurement fournir les résultats les plus intéressants. <BR> La recherche consacrée au récepteur aux benzodiazépines a débuté il y a moins de dix ans et il n’est pas exagéré de dire que le chemin parcouru fut tel qu’aujourd’hui ce récepteur est avec le récepteur cholinergique nicotinique l’un des mieux connus du système nerveux. <BR> A l’avenir, trois axes de recherches principaux devraient permettre de progresser dans la connaissance du récepteur aux benzodiazépines dans le cerveau normal et pathologique. <BT> C’est tout d’abord l’utilisation des techniques de marquage des récepteurs in vivo telle la détection par tomographie par émission de positrons. L’utilisation de 11C-flunitazépam et surtout de 11C-Ro15-1788 a déjà permis la visualisation des récepteurs dans le cerveau des primates (Mazière et coll., 1983). <BR> C’est ensuite l’étude de la régulation des récepteurs qui devrait permettre de mieux connaître leur turn-over. Cela devrait aider à comprendre les mécanismes d’adaptation survenant au niveau cellulaire lors de traitements chroniques et qui pourraient être en rapport avec les processus de tolérance. L’utilisation de cultures de neurones nous paraît appropriée pour cette approche de la régulation des récepteurs aux benzodiazépines (Gossuin et coll., 1984 ; 1985). C’est enfin l’étude du récepteur au niveau moléculaire. L’utilisation de ligands différents, très spécifique a permis de décrire des sites différents du récepteur aux benzodiazépines. La solubilisation et la purification du récepteur progressent mais c’est surtout l’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur (Häring et coll., 1985 ; Schoh et coll., 1985) et l’application des techniques de clonage utilisées pour le récepteur nicotinique (Noda et coll., 1983 ; Dolly et Bernard, 1984) qui permettront la « dissection » moléculaire du récepteur aux benzodiazépines
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Citations
Luabeya, M.-K. (1985). Localisation du récepteur aux benzodiazépines dans le cerveau humain normal et pathologique. https://hdl.handle.net/2078.5/112013