Contribution to the clinical pharmacokinetic study of tacrolimus in transplantation
(1996)
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- Le tacrolimus est un macrolide caractérisé par d’excellentes propriétés immunosuppressives. Son utilisation clinique a commencé au Japon en 1993. Il a été agrée aux Etats-Unis en avril 1994 pour la prévention du rejet d’organe après transplantation hépatique. Le tacrolimus est aussi efficace pour prévenir le rejet du greffon dans la transplantation de cœur, de l’intestin et du rein. Le rôle du tacrolimus dans la thérapie des maladies auto-immunes sévères est en cours d’évaluation. Ces propriétés impressionnantes sont malheureusement accompagnées d’effets secondaires (par exemple : néphro- et neurotoxicité, troubles du métabolisme du glucose, syndromes lymphoprolifératifs, etc.). Le suivi des concentrations du tacrolimus est dès lors impératif. Plusieurs méthodes analytiques permettant de déterminer les concentrations du tacrolimus, et dans certains cas de ses métabolites, ont été décrites. La première méthode utilisée pour quantifier le tacrolimus des autres composants de l’échantillon. Cette méthode était longue (2 jours), fastidieuse et présentait des CVs de 13% à 27%. <BR> La première partie de notre travail a été consacrée à l’amélioration de la précision et de l’exactitude de la méthode ELISA, et à raccourcir la durée d’incubation. La réduction de la durée d’analyse est importante puisqu’elle permet de fournir les concentrations du médicament le jour de la prise du sang et d’adapter immédiatement la dose administrée en conséquence. <BR> En raison de son manque de spécificité, l’anticorps utilisé dans le dosage n’est pas recommandé pour les études de pharmacocinétique et de métabolisme. La seconde partie du travail a dès lors été consacrée au développement d’une méthode plus spécifique : en l’occurrence une combinaison HLPC-MEIA afin d’évaluer les concentrations de la molécule mère su tacrolimus. <BR> Parallèlement, en tentant d’analyser les paramètres pharmacocinétiques de cette molécule, il était important de vérifier et d’analyser toutes les phases de préparation et d’administration du médicament, en y intégrant la possibilité de son absorption au niveau de différents matériaux de perfusion et à des concentrations différentes. Ceci constitue la troisième partie de ce travail. Nous avons ainsi démontré une absorption significative du tacrolimus particulièrement avec de faibles concentrations i.v. au niveau de tous les matériaux, et surtout sur le chlorure de polyvinyle (PVC), qui doit être exclu de la pratique clinique. <BR> La plupart des données pharmacocinétique disponibles actuellement s’appuient sur la méthode ELISA, qui, comme nous l’avons mentionné précédemment, ne distingue pas le tacrolimus de ses métabolites. La quatrième partie de notre travail est consacrée à l’analyse des paramètres pharmacocinétiques du tacrolimus selon notre méthode HLPC-MEIA chez les enfants ayant bénéficié d’une transplantation hépatique. Cette analyse pharmacocinétique (effectuée pour la première fois avec un dosage spécifique) a révélé d’importantes variations tant extra- qu’intra-individuelles. En raison des différences dans les matrices biologiques, dans les méthodes d’analyse et au sein de la population des patients examinés, les données pharmacocinétiques de nos recherches sont difficilement comparables aux résultats des études antérieures. Il ressort cependant de nos études que la population pédiatrique élimine le tacrolimus nettement plus rapidement et présente des volumes de distribution plus élevés que les autres. <BR> La tacrolimus est essentiellement éliminé de l’organisme après biotransformation en un certain nombre de métabolites. La littérature spécialisée ne fait état que de métabolites des réactions de phase I. Etant donné qu’il existe peu de travaux sur les voies de métabolisation de la phase II (glucuro- ou sulfo-conjugaison), la dernière partie de notre travail a porté sur la rechercher de glucuroconjugaison dans la bile de patients adultes ayant fait l’objet d’une transplantation hépatique et traités au tacrolimus. Nos analyse laissent supposer la présence du glucuroconjugués de tacrolimus. Une fois extraits, ceux-ci présentent une importante réactivité croisée avec l’anticorps monoclonal utilisé dans la méthode MEIA. <BR> Ces résultats permettent de conclure que des études plus approfondies devraient porter sur l’analyse du rôle pharmacologique et toxicologique de ces glucuroconjugués chez les patients ainsi que sur les conditions qui provoquent une augmentation de ces composés dans le sang. Toutes ces informations devraient être solidement documentées afin d’optimaliser les traitements
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Citations
Firdaous, I. (1996). Contribution to the clinical pharmacokinetic study of tacrolimus in transplantation. https://hdl.handle.net/2078.5/111489