Positional cloning of the Glomuvenous malformation ("Glomangioma") gene
(2003)
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Details
- Authors
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- Vikkula, Miikka
- Abstract
- L’objectif principal de cette thèse était l’identification du gène mute dans les malformations glomuveineuses héréditaires (GVM), un type particulier de lésions qui affectent localement et spécifiquement les veines cutanées. Outre son intérêt médical, l’identification de ce gène devrait en effet apporter des informations précieuses quant aux mécanismes du développement vasculaire. Etant donné que les GVM peuvent être héréditaires, une approche génétique a été possible. Une stratégie de clonage positionnel nous a permis d’identifier le gène muté que nous avons appelé globulines et dont le fonction reste inconnue. <BR> plusieurs étapes ont été nécessaires pour arriver à cette découverte. En réalisant des analyses de liaison dans quelques familles souffrant de malformations glomuveineuses héréditaires, nous avons identifié un locus lié à la maladie, sur le bras court du chromosome 1 (Publication 1). A cette époque, seulement six gènes étaient connus dans ce locus. Parmi ceux-ci, trois candidats étaient potentiellement intéressants ; nous n’y avons cependant pas trouvé de mutations, ce qui nous a permis de les exclure en tant que responsables des GVM. <BR> Nous basant sur l’hypothèse qu’une même mutation ancestrale pourrait être présente dans plusieurs familles, nous avons identifié un déséquilibre de liaison impliquant sept d’entre elles. Ceci permit de réduire considérablement la taille du locus candidat de ˜ 5 Mbp à moins de 1.48 Mbp (Publication II). En parallèle, nous avons construit une carte physique de la région sur base de clones YACs, ainsi qu’une carte plus fine basée sur des PACs suite à la mis en évidence du partage d’haplotype (Publication III). Ces étapes importantes nous ont conduit à l’identification d’un nouveau gène dans la région, gène de fonction inconnue et dans lequel nous avons trouvé 14 mutations différentes pour un total de 20 familles distinctes (Publication IV). Ce gène fut dès lors nommé glumoline. Comme la plupart des mutations produisent des protéines tronquées, elles entraînent probablement une perte de fonction. De plus, nous avons identifié une mutation « second-hit » dans une des lésions d’un patient. La mutation héréditaire chez ce patient étant une délétion génomique qui emporte six exons, y compris celui dans lequel la mutation somatique a été trouvée, cette dernière doit obligatoirement se trouver sur l’autre allèle. La protéine qui résulte de cette seconde mutation est également tronquée. Les lésions observées chez les patients souffrant de malformations glomuveineuses sont donc probablement causées par une perte locale complète de glomuline, ce qui suggère qu’un « double-hit » est nécessaire pour développer une lésion (Publication IV). En outre, l’identification de nouvelles familles porteuses de mutations dans la glomuline nous a conduit à l’observation que deux des mutations sont relativement fréquentes (Publication V). <BR> La découverte du gène glomuline a permis d’atteindre l’objectif principal de ce projet, c’est-à-dire l’identification du gène responsable des malformations glomuveineuses. Cependant, plusieurs questions se posent concernant notamment les mécanismes menant aux lésions, le phénotype des cellules glomiques ou les voies de signalisation auxquelles la glomuline participerait. Ces points, ainsi que les études qui découlent de ce projet, font l’objet de la Discussion. Un de nos objectifs à long terme étant également la découverte de moyens pour aider les patients souffrant de malformations glomuveineuses, les questions liées au développement potentiel d’une thérapie génique sont aussi discutées
- Affiliations
Citations
Brouillard, P. (2003). Positional cloning of the Glomuvenous malformation (“Glomangioma”) gene. https://hdl.handle.net/2078.5/110826