Identification of (epi)genetic differences in ependymoma variants
(2009)
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- Les tumeurs épendymaires font partie de la famille des gliomes, ces derniers représentant un vaste groupe de tumeurs primitives du système nerveux central. Les tumeurs épendymaires consistent en un groupe hétérogène de lésions que l'on pense dériver des cellules épendymaires. Ces dernières tapissent les cavités ventriculaires intracérébrales, ainsi que les restes du canal central de la moelle épinière. L'hétérogénéité de ces lésions réside dans la multitude de sites dans lesquels ces tumeurs se développent, dans leurs nombreux aspects histologiques, et dans leur évolution clinique difficilement prédictible. Nous avons émis l'hypothèse que cette hétérogénéité pouvait résulter d'anomalies génétiques différentes, et que l'étude de ces dernières ainsi que leur association aux caractéristiques clinico-pathologiques des tumeurs pouvait mener à une meilleure compréhension de ces lésions. Ceci pourrait représenter la première étape vers l'identification de marqueurs moléculaires clés, ces derniers pouvant ensuite être utilisés comme facteurs pronostiques et finalement comme cibles thérapeutiques. <BR> Sur base des données génétiques publiées dans la littérature, nous avons sélectionné trois chromosomes qui présentaient soit de fréquentes altérations, soit dont les altérations présentaient un intérêt particulier. En utilisant une approche par microsatellites ainsi qu'une approche par hybridation génomique comparative sur microdamiers, nous avons pu identifier des pertes et des gains de matériel génétique localisé sur les chromosomes 6, 9, 11, 13, 19 et 22. <BR> Le chromosome 9 a rapidement attiré notre attention suite aux deux observations suivantes. D'abord, les loci du chromosome 9 sont localisés en 9p22 et 9p23, donc télomériques par rapport à la région 9p21 bien connue pour contenir deux gènes suppresseurs de tumeur, CDKN2A et CDKN2B, qui interviennent dans la voie de signalisation RB1 et TP53 et qui sont fréquemment altérés par délétion homozygote et methylation de leur promoteur dans de nombreux types tumoraux différents incluant les gliomes. Si nos résultats tendaient à exclure de larges délétions de cette région, de plus petites altérations comme des délétions de parties de gènes, des mutations ponctuelles ou des altérations épigénétiques ne pouvaient pas quant à elles êtres exclues. Comme l'implication de ces gènes dans les tumeurs épendymaires avait été peu et incomplètement étudiée, nous avons décidé de les cribler pour des anomalies (épi)génétiques. Ceci nous a permis de découvrir que le promoteur de ces gènes était fréquemment méthylés, et que les gènes dont les promoteurs étaient méthylés variaient selon les caractéristiques clinico-pathologiques des tumeurs (Publication I). <BR> Ensuite, les résultats de l'étude de microsatellites du chromosome 9 nous ont également permis d'isoler un groupe de lésions qui partageait au moins une perte du bras court du chromosome 9 des caractéristiques clinico-pathologiques communes. Ces tumeurs ont ensuite fait l'objet d'une analyse par CGH array dont les résultats ont montré que c'était en fait la trisomie 19, associée à des anomalies des chromosomes 9, 11 et/ou 13, qui était l'anomalie génétique commune à un groupe homogène de tumeur épendymaire que nous avons proposé d'appeler Trisomy 19 ependymoma (Publication II). Le profil génétique ainsi établi nous a permis de mieux définir les critères histologiques de ces tumeurs. Cette nouvelle entité histo-génétique inclut un variant bien connu d'épendymome, l'épendymome à cellules claires, et peut être confondue avec d'autres tumeurs comme les oligodendrogliomes qui nécessitent des traitements différents. La reconnaissance de ce nouveau type de tumeur épendymaire revêt donc une grande importance pour les patients. Cela nous a également permis de définir un nouveau marqueur génétique utile dans le diagnostic différentiel des tumeurs cérébrales « oligo-like », tumeurs qui nécessitent des approches thérapeutiques différentes. Associé aux patrons variés de methylation de CDKN2A et CDKN2B, la reconnaissance des Trisomy 19 ependymomas constitue un argument supplémentaire qui étaye la thèse que les tumeurs épendymaires présentent des anomalies génétiques différentes selon le contexte clinico-pathologique dans lequel elles se développent. <BR> Ensemble, nos résultats nous ont permis (1) de (mieux) définir des loci génétiques, une étape indispensable pour l'identification de gènes liés au cancer ; (2) d'apporter une preuve moléculaire d’altération des voies p53 et Rb; (3) de mieux disséquer la famille des tumeurs épendymaires tant sur le plan génétique qu’histologique ; (4) et d'apporter des outils génétiques pour la prise en charge
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Citations
Rousseau, E. (2009). Identification of (epi)genetic differences in ependymoma variants. https://hdl.handle.net/2078.5/112036