Characterisation of the vascular relaxation mediated by the endothelium dependent hyperpolarizing factor and its role in the modulation of vascular tone by the ischemic preconditioning
(2008)
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- L'endothélium constitue un élément régulateur majeur du tonus vasculaire par la libération de facteurs relaxants notamment. Outre le monoxyde d'azote (NO) dont l'importance n'est plus à démontrer, l'EDHF (pour endothelium-derived hyperpolarizing factor) participe également à la régulation de la perfusion tissulaire. Ce facteur semble prépondérant dans les artères de petit diamètre, siège de la résistance vasculaire et pourrait par ailleurs constituer une voie de relaxation de secours dans les situations physiopathologiques associées à une diminution de la biodisponibilité du NO. La nature et la régulation de la cascade signalétique associée à l'EDHF sont toujours méconnues. L'objectif de cette thèse était double : (i) identifier des médiateurs importants de la cascade EDHF et étudier le rôle de la compartimentalisation cavéolaire dans cette voie de relaxation ; (ii) évaluer l'implication de l'EDHF dans la protection vasculaire assurée par le préconditionnement ischémique. Nous avons démontré que les compartiments signalétiques que constituent les cavéoles concentrent plusieurs médiateurs de la cascade signalétique menant à la relaxation EDHF-dépendante. Ainsi, le canal TRPV4 dont nous avons pu démontrer le rôle dans l'influx de calcium initiateur de la cascade EDHF, montre une localisation préférentielle dans les caveolae. L'absence de cavéoline implique une réduction de l'influx de calcium par le canal TRPV4 suggérant que cette interaction ou plus généralement la localisation au sein des cavéoles participe à la régulation du canal. De façon similaire, nous avons pu démontrer une localisation cavéolaire des connexines 37, 40 et 43. Ces connexines, composants moléculaires des jonctions intercellulaires constituent des éléments essentiels de la relaxation EDHF dépendante puisqu'elles assurent la transmission de l'hyperpolarisation endothéliale vers les cellules musculaires lisses, élément moteur de la relaxation. Il a été observé que l'exposition d'un tissu à de courtes périodes d'ischémie répétées, le protège des effets délétères d'une ischémie/réoxygénation ultérieure. Ce phénomène appelé préconditionnement ischémique s'étend à de nombreux tissus, y compris le compartiment vasculaire. La deuxième partie de cette thèse s'attache à déterminer l'impact de l'hypoxie réoxygénation sur la relaxation endothélium-dépendante et à analyser l'implication de l'EDHF dans le préconditionement vasculaire. Dans un modèle expérimental d'hypoxie-réoxygénation in vivo, nous avons montré une altération de la relaxation NO-dépendante et une augmentation de la relaxation EDHF-dépendante. L'augmentation d'adhérence des neutrophiles aux cellules endothéliales induite par l'hypoxie-réoxygénation contribue grandement à la diminution de la relaxation NO-dépendante. Le préconditionnement hypoxique restaure la voie du NO et renforce encore l'amélioration du signal EDHF. L'hypoxie-réoxygénation et le préconditionnement hypoxique sont associés à une augmentation de l'expression des canaux TRPV4 et de l'influx de Ca2+ spécifique de ces canaux dans les cellules endothéliales. De plus, le préconditionnement hypoxique semble favoriser la relaxation EDHF-dépendante en augmentant l'expression des connexines et la conduction intercellulaires via les gap jonctions. Enfin, nous avons montré que le blocage pharmacologique de la voie EDHF inhibe totalement les effets du préconditionnement. Ces résultats originaux démontrent l'implication de l'EDHF dans la protection vasculaire offerte par le préconditionnement ischémique et soulignent l'intérêt de cette voie de relaxation comme cible thérapeutique pour le traitement des maladies ischémiques.
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Citations
Saliez, J. (2008). Characterisation of the vascular relaxation mediated by the endothelium dependent hyperpolarizing factor and its role in the modulation of vascular tone by the ischemic preconditioning. https://hdl.handle.net/2078.5/112056