Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de dérivés de la 2-(3H)-benzoxazolone et de la 2,4-imidazolidinedione en tant que ligands des récepteurs cannabinoïdes
(1998)
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- De la plante aux médicaments de synthèse en passant par le « drug desing » <BR> Depuis la nuit des temps, l’homme s’est évertué à tirer profit des ressources naturelles de la biosphère afin de soulager les nombreux maux qui l’affligent. Ainsi, en suivant les premières traces ancestrales de la phytothérapie, on retrouve des macérats, des décoctions, des infusés ou encore des extraits de plantes entières. Plus proches de notre ère, les progrès scientifiques ont permis aux chercheurs de mettre en évidence les fractions, voire d’isoler les molécules responsables de l’activité pharmacologique observée. <BR> De nos jours enfin, bien qu’un certain nombre de médicaments restent encore constitués de dérivés d’origine végétale (glycosides, digitaliques, alcaloïdes, quinoléines, etc.) ou animale (adrénaline, insuline, vitamine B12, dérivés du sang, etc.), l’essentiel des principes actifs d’origine naturelle sont obtenus à l’échelle industrielle par synthèse. En effet, les procédés d’extraction des principes actifs naturels présentent certains inconvénients : dans une même zone géographique, les rendements de la plante en principe actif sont parfois tributaires des variations climatiques et peuvent de surcroît se modifier d’une région à une autre, et ce, de façon très sensible. Parfois, le taux d’expression du principe actif désiré est tellement bas que le coût d’extraction du produit devient très élevé. De plus, les molécules issues du règne végétal sont rarement dotées des propriétés pharmacologiques optimales : pharmacocinétique, dégradation, toxicité, sélectivité, activité intrinsèque, etc. <BR> L’essor de la chimie de synthèse, a progressivement permis de contourner ces inconvénients en reproduisant des molécules identifiées dans des laboratoires. A ce niveau, la pharmacochimiste peut choisir de modifier la structure de la molécule, en vue d’en améliorer le profil. En cas de réussite, les modifications issues de cette première démarche conduisent à une seconde génération des molécules optimisées ou alors, à des dérivés dont le profil pharmacologique est inattendu. Dans les deux cas, ces nouvelles molécules constituent d’autres sources d’inspirations pour la recherche d’agents chimiques à potentiel thérapeutique ou alors à des candidats « médicaments ». […] <BR> Dans la pratique, on se choisit d’abord une structure-guide que l’on modifie sur des bases établies, et le criblage pharmacologique permet ensuite de lever les options selon le(s) but(s) recherché(s). <BR> Par son usage en thérapeutique traditionnelle, le chanvre indien (Cannabis sativa) est une plante qui a attiré l’attention des chercheurs au même titre que le pavot à opium. L’identification des principes actifs du cannabis, dont le plus important est le delta-9-tétrahydrocannabinol, a permis de synthétiser d’autres molécules originales. L’identification des récepteurs cannabinoïdes a permis de découvrir une famille originale des aminoalkylindoles. Enfin, la recherche de ligands endogènes a ouvert la voie à une troisième famille structurale des eicosanoïdes. En référence au nom de la plante, ces principes actifs, sont collectivement désignés du terme « cannabinoïdes ». <BR> A partir de molécules de synthèse de type aminoalkylindole, l’ambition de notre travail est de nous en inspirer en vue de synthétiser de nouveaux représentants. Inscrits dans le cadre de la chimie thérapeutique, ce travail fait dans un premier temps, un tour d’horizon sur les différentes découvertes qui font notre démarche un sujet d’intérêt pharmacologique. Dans un second temps, nos résultats sont présentés
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Rudahindwa-Lwa-Kanyonyo, M. (1998). Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de dérivés de la 2-(3H)-benzoxazolone et de la 2,4-imidazolidinedione en tant que ligands des récepteurs cannabinoïdes. https://hdl.handle.net/2078.5/111290