The contribution of ARHGAP29 and spliceosome complex genes to non-syndromic orofacial cleft
(2025)
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- Vikkula, Miikka
- Abstract
- (fr) Cette thèse explore la base génétique complexe des fentes orofaciales non syndromiques (NsOFCs), la malformation congénitale craniofaciale la plus fréquente. Alors que les fentes orofaciales syndromiques (SyOFCs) suivent souvent une hérédité mendélienne, les fentes orofaciales non syndromiques (NsOFCs) impliquent probablement une génétique multifactorielle complexe. Les avancées dans le séquençage de l’exome ont permis d’identifier des variants associés aux NsOFCs, mais une grande partie de leur base génétique reste encore inexplorée, en particulier les variants rares non détectés par les études d’association pangénomique (GWAS). Nous avons identifié 20 variants pathogènes rares dans des gènes traditionnellement associés aux SyOFCs, tels que IRF6, GRHL3 et COL2A1, ainsi que de nouvelles associations avec COL11A1 et SMC1A grâce au séquençage de l’exome (ES). Notamment, des variants du gène ARHGAP29 ont été identifiés dans quatre familles multiplex, élargissant ainsi son spectre mutationnel et contribuant à 4 % des cas familiaux de NsOFC. Les variants récemment identifiés dans des gènes du spliceosome représentent 3% supplémentaires des cas de notre cohorte, soulignant l’intérêt du séquençage de l’exome pour découvrir de nouveaux contributeurs génétiques aux NsOFCs. Pris dans leur ensemble, les contributions syndromiques, GWAS, ARHGAP29 et liées au spliceosome pourraient expliquer environ 45 à 49% de l’héritabilité des NsOFCs. Cette thèse présente principalement deux nouveaux gènes et 12 nouveaux variants parmi les gènes connus responsables de fentes syndromiques, ainsi que de nouveaux variants dans le gène ARHGAP29 et dans quatre gènes du complexe spliceosomal, en tant que causes potentielles de NsOFC. En diagnostic, la précision du test génétique avec des marqueurs tels que ARHGAP29 et les gènes du spliceosome aide à identifier les porteurs, à améliorer l’évaluation du risque de récurrence et à soutenir la planification familiale.
- Affiliations
Citations
Ranji Koozehkanan, P. (2025). The contribution of ARHGAP29 and spliceosome complex genes to non-syndromic orofacial cleft. https://hdl.handle.net/2078.5/245033