A combined biological and bioinformatics approach for the analysis of transcription factors regulated by PDGF / Ahmed Essaghir ; promoteur : Jean-Baptiste Demoulin
(2010)
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- Demoulin, Jean-Baptiste
- Abstract
- Nous avons développé TFactS (www.tfacts.org), un outil qui prédit l’état de régulation (activation ou inhibition) des facteurs de transcription à partir des données des microarrays. TFactS utilise le test de Fisher pour comparer les listes de gènes régulés à une base de données liant les facteurs de transcription à leur gènes cibles. Cette approche représente une alternative aux méthodes dites in silico, qui se basent sur la recherche de motifs de fixation de facteurs de transcription dans les promoteurs de gènes régulés. TFactS a été validé expérimentalement sur les gènes régulés par le PDGF. Le PDGF est un facteur de croissance qui induit la migration et la prolifération des cellules lors de la cicatrisation, l’angiogenèse et l’embryogenèse, ainsi que dans différents types de cancers. Nous avons réalisé des expériences de microarrays pour identifier les gènes régulés par le récepteur du PDGF dans les fibroblastes normaux et dans une lignée cancéreuse de leucémie. TFactS, appliqué sur ces données, a suggéré une régulation de plusieurs facteurs de transcription dont STAT et SREBP, validés expérimentalement. TFactS a aussi prédit l’inhibition par le PDGF d’un groupe de facteurs de transcription FOXO, suppresseurs de tumeurs, impliqués dans l’apoptose et l’arrêt du cycle cellulaire. Le récepteur du PDGF induit la phosphorylation de FOXO par AKT provoquant son inactivation et son exclusion du noyau. Nous avons montré que ce récepteur, en plus, inhibe l’expression des gènes FOXO. En effet, nos résultats montrent que FOXO3 et FOXO1 activent l’expression du gène FOXO1 en se fixant directement sur son promoteur. Ceci suggère un maintien de l’activité de FOXO, en absence d’un signal de croissance, par une boucle d’activation positive dans laquelle l’activation de FOXO induit sa propre expression. Lors d’une stimulation par le PDGF, cette boucle est rompue et la cellule retrouve les conditions nécessaires pour la prolifération. Ce mécanisme pourrait être impliqué dans différents cancers. Ce travail présente une nouvelle approche pour la détection des facteurs de transcription régulés à partir de données d’expression. Son application au PDGF a contribué à la compréhension des régulations induites par ce facteur. TFactS pourrait permettre l’élaboration et l’analyse des réseaux de transcription dans les tumeurs.
- Affiliations
Citations
Essaghir, A. (2010). A combined biological and bioinformatics approach for the analysis of transcription factors regulated by PDGF / Ahmed Essaghir ; promoteur : Jean-Baptiste Demoulin. https://hdl.handle.net/2078.5/111955